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调节性T细胞的春天

与受人追捧的高中篮球明星一样,调节性T细胞(regulatory T cell, T reg)也被人寄予了厚望。调节性T细胞能够调控机体免疫反应的强度。实验发现,给小鼠注射调节性T细胞能够抑制小鼠对移植器官的免疫排斥反应,还能够阻止、甚至逆转小鼠自身免疫性疾病的病程进展。那么调节性T细胞是否同样能够在人体内起到和小鼠一样的神奇疗效呢?

调节性T细胞第一阶段的安全性临床试验结果给了我们极大的信心。在该临床试验中,我们给易患移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD,这是一种有时在移植了骨髓或血液干细胞之后,会因为移植物中残留的成熟免疫细胞引起致命性免疫反应的疾病)的患者体内注射了调节性T细胞,结果非常好。最近又有人开展了另一项研究,他们想看看调节性T细胞对I型糖尿病这种自身免疫性疾病的治疗效果。还有一群欧洲科学家正在开始研究如何利用调节性T细胞预防肾移植术后出现免疫排斥反应。美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的免疫学家Alexander Rudensky如此评价:这是免疫学历史上一个非常了不起的,激动人心的时刻。

在几十年之前,调节性T细胞一度被认为是抑制性T细胞(suppressor T cell)并因此而受到学界的冷落。不过近15年,它又重新回到了聚光灯下,这是因为科学家们发现了更好的方法,可以对这些细胞进行确认和研究,相关报道详见2004年8月6日版《科学》(Science)杂志的第772页。不过,美国马里兰州贝塞斯达美国变态反应及感染性疾病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的免疫学家Ethan Shevach等人却持不同意见,他们提醒说还有很多与调节性T细胞相关的实际性的问题没得到解决,比如在临床工作中我们应该使用哪种调节性T细胞开展治疗工作?使用剂量是多大?疗效可以持续多长时间?最近在《科学 转化医学》(Science Translational Medicine,STM)杂志上刊登了三篇文章,分别是http://scim.ag/humantreghttp://scim.ag/funtional-treghttp://scim.ag/exvivo-treg。这些文章表明,科研人员们还在努力工作,为了让调节性T细胞这种难得的、很难生长的细胞达到最好的临床治疗效果确定最佳的使用剂量。

在调节性T细胞临床应用领域中走在最前面的就要数利用调节性T细胞预防移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)疾病的研究工作了。比如美国明尼苏达大学双子城分校(University of Minnesota, Twin cities)的移植免疫学家Bruce Blazar等人最近就刚刚开展了一项I期临床实验工作,他们为23位刚刚接受过脐带血(其中包含有造血干细胞)移植的白血病和淋巴癌患者注射了调节性T细胞。几乎就在同一时刻,意大利拉奎拉大学(University of L’Aquila)血液病专家Mauro Di Ianni也进行了同样的临床试验,他们给28位刚刚接受过造血干细胞置换治疗的白血病和淋巴癌患者注射了调节性T细胞,他们的研究结果发表在今年2月份《血液》(Blood)杂志在线版上。

上述两项实验都没有发现调节性T细胞具有任何明显的安全隐患。调节性T细胞最有可能给人体造成的危害就是它可能会抑制人体正常的、对抗微生物感染的防御反应。不过Blazar等人在去年10月《血液》(Blood)杂志在线版上发表的文章表明,接受调节性T细胞和脐带血移植的肿瘤患者相比对照组而言,发生微生物感染的几率并有增加,这说明调节性T细胞并没有抑制机体整体的免疫反应。该研究还发现,调节性T细胞也不会改变肿瘤患者的生存期和无瘤时间。

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我们现在已经没有了安全方面的担忧,而且两项研究都表明,调节性T细胞的确有助于预防GVHD疾病的发生。比如Blazar小组就发现,在接受了调节性T细胞治疗的患者人群中,只有43%的人出现了急性GVHD,即在移植术后3个月内发生的排斥反应,通常情况下这种情况的发病率为61%。Blazar认为,如果他们能够分离到更多的调节性T细胞,那么预防效果会更好。已经有研究人员在《科学 转化医学》杂志上发表论文介绍了一种新的、大量培养调节性T细胞的方法。

不过上述这两项GVHD研究都存在一个共同的“问题”,即在试验中使用的调节性T细胞都属于“第三方细胞”,也就是说这些调节性T细胞既不是来自接受骨髓移植的受体患者也不是来自骨髓捐赠者。Blazar研究小组是从脐带血中分离得到的调节性T细胞,Di Ianni小组则是从新鲜血液中分离得到的调节性T细胞。人体免疫系统会将这些“第三方细胞”视作“入侵者”,所以会“发动”免疫反应,杀伤这些外来的调节性T细胞,给患者带来伤害。所以在最近刚刚开始的一项糖尿病研究当中,美国加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco, UCSF)的免疫学家Jeffrey Bluestone等人就决定为每一名参与试验的志愿者分离属于他们自己的调节性T细胞,然后在体外进行培养,扩增后回输到自己体内,完成实验,他们将这种方法称作自体调节性T细胞疗法(autologous T reg therapy)。Bluestone他们招募的志愿者包括那些刚刚被确诊的年轻I型糖尿病患者。所谓I型糖尿病是一种自身免疫性疾病,它是因为体内胰腺中负责分泌胰岛素的β细胞被自身免疫系统杀伤,所以体内胰岛素的绝对量下降,导致的糖尿病。

据加州大学旧金山分校的儿科内分泌专家Stephen Gitelman(他与Bluestone合作,共同开展了这个研究项目)介绍,当人们被确诊患有I型糖尿病时他们体内只残留有15%~40%的正常β细胞。不过即便人体已经到了这个地步,通常也还是能够在胰岛素和其它治疗措施的帮助下将血糖控制在正常范围之内。Gitelman指出,他们的最终目标就是要弄清楚调节性T细胞是否能够帮助患者将病情维持在这个水平,不要再进一步失去β细胞了。

现在,接受器官移植的患者需要终身服用免疫抑制剂药物,以帮助他们预防移植排斥反应,所以这类患者也是调节性T细胞疗法的适用人群。有六家欧洲研究结构已经联合起来,共同开展了一个名为ONE的研究项目,这项为期5年的研究主要目的就是要验证调节性T细胞是否能够预防肾脏移植之后出现免疫排斥反应。参与该研究工作的英国牛津大学(University of Oxford)的移植免疫学家Andrew Bushell提到,他们开展器官移植工作的人对于改进免疫抑制疗法有着非常迫切的需求。

在这项ONE肾脏移植研究和Bluestone他们的I型糖尿病研究工作中使用的都是多克隆调节性T细胞,这种多克隆细胞对人体免疫反应的抑制范围相对要广一些。还有一种抗原特异性的调节性T细胞(antigen-specifi c T reg),这种细胞只会特异性的抑制专门针对某种抗原(比如移植物表面抗原等等)的T细胞的免疫反应。所以从理论上来说,这种抗原特异性的调节性T细胞是不会引起大范围免疫抑制现象出现的,因此也就不会带来微生物感染或者肿瘤等副作用。同样参与了ONE研究的英国伦敦大学国王学院(King’s College London)的移植免疫学家Giovanna Lombardi指出,他们真的认为这种抗原特异性的调节性T细胞是未来调节性T细胞疗法的发展方向。Bluestone也表示他们今后在开展糖尿病研究时也很有可能会使用这种抗原特异性的调节性T细胞。

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细胞的帮助。如上图所示,在肾移植术后,移植肾脏经常会受到被移植者机体免疫排斥反应的攻击,但是调节性T细胞有助于预防这种情况的发生。

科研人员们可以通过将调节性T细胞与器官捐赠者细胞共孵育的方法获得抗原特异性的调节性T细胞,这种抗原特异性的调节性T细胞能够抑制皮肤移植术后的免疫排斥反应。不过要获得可用于治疗I型糖尿病的抗原特异性的调节性T细胞就比较困难了。

Bluestone解释说这是因为科学家们不知道该保护哪个抗原。还有一个问题就是制备抗原特异性的调节性T细胞的效率要比制备多克隆调节性T细胞的效率低得多。不过,上周在《科学 转化医学》杂志上发表的两篇论文解决了这个问题。其中一篇论文提到,Bushell等人在试验中发现,一种用于治疗脉管炎的药物可以刺激各种人体T细胞转变成调节性T细胞。如果给移植了人体动脉的小鼠使用这种药物,可以预防排斥反应发生。Lombardi等人发表的另一篇论文则表明她们能够通过两种特异性标志活化调节性T细胞的细胞表面标志物对细胞进行分选,从而大幅度提高体外培养的抗原特异性的调节性T细胞的产量。

尽管最初的GVHD实验没有发现任何与调节性T细胞有关的不安全因素,不过美国波士顿哈佛大学医学院(Harvard Medical School)的免疫学家Christophe Benoist还是提醒说存在一个有争议的问题,那就是调节性T细胞是否会转变成其它的T细胞,不仅没有发挥免疫抑制作用,反而发挥了免疫攻击作用。Benoist提醒道,一旦这种猜想属实,那么大量进入人体的抗原特异性的调节性T细胞对人体就会造成危害。

在实验室中对调节性T细胞进行体外培养也存在很大的困难。Rudensky介绍说困难之一就是成本昂贵。据Blazar介绍,如果使用他们的脐带血疗法,每一名患者需要花费将近4万美元。而使用Lombardi的多克隆调节性T细胞疗法,每一名患者的花费在3.2万美元至4.8万美元之间。

由于我们无法获得大量的调节性T细胞,加上费用昂贵,所以有很多免疫学家更倾向于使用其它的替代疗法,比如使用能够刺激人体内调节性T细胞扩增的药物。美国休斯顿贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的科研人员们开始了一项研究,他们想知道白介素2是否能够刺激人体内的调节性T细胞扩增,防止GVHD发生。不过还是有很多科研人员坚信调节性T细胞疗法一定很有前途。Bushell预测,我们肯定能够在临床上见到这些细胞。

 

原文检索:
MITCH LESLIE.(2011) Regulatory T Cells Get Their Chance to Shine, Science, 332: 1020-1021.

 

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