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Cell :线虫自体吞噬过程研究获得进展

来自北京生命科学研究所的研究人员在新研究中证实线虫中的PI3P结合蛋白EPG-6在自体吞噬(autophagy)过程中发挥着重要作用。这一研究成果于7月28日在线发表在著名生物学杂志《细胞》(Cell)旗下的子刊《发育细胞》(Developmental Cell)杂志上。

线虫自体吞噬过程研究获得进展

线虫自体吞噬过程研究获得进展

文章的通讯作者是北京生命科学研究所的张宏研究员,博士后路群为文章的第一作者。该项研究由科技部和北京市政府资助。

细胞自噬过程是一种从酵母到哺乳动物都高度保守的过程,在生物体生长发育,应对环境胁迫等方面发挥着重要作用。细胞自噬的一个基本特征是形成双层膜的自噬小体(autophagosome),包裹被降解的蛋白复合体以及损伤细胞器等,最终与溶酶体融合。到目前为止鉴定的很多自噬相关基因都参与自噬小体形成的分子过程,包括自噬小体前体结构的形成,膜泡的扩增及闭合等过程直至形成成熟的自噬小体。目前认为一种形成于ER的PI3P富集的称为Ω小体的结构在自噬小体的形成过程中发挥重要作用。自噬通路上游PI3K复合体产生P13P,募集下游PI3P结合蛋白,例如DFCP-1和ATG-18等。

在这篇文章中,研究人员利用线虫作为遗传筛选模型鉴定出线虫中PI3P结合蛋白EPG-6参与了细胞自噬过程。EPG-6直接与ATG-2相互作用,共同调节Ω小体向自噬小体发育,在epg-6和atg-2突变体中,细胞内会聚集大量自噬小体前体结构。研究人员发现EPG-6更接近于哺乳动物中的WIPI4,而线虫中另外一个PI3P结合蛋白ATG-18更接近于哺乳动物中的WIPI1,epg-6与atg-18在自噬小体形成的不同阶段发挥作用。

通过遗传分析他们还建立了线虫中自噬基因发挥作用的上下游通路,并且发现ULK1,EPG-8/ATG-14以及LGG-1与蛋白聚集体的集合都是Ω小体形成所必须的。本研究发现不同的PI3P结合蛋白在自噬过程中发挥不同的作用,并且建立了一个分析蛋白聚集体降解过程的框架。

 

英文摘要

The WD40 Repeat PtdIns(3)P-Binding Protein EPG-6 Regulates Progression

of Omegasomes to Autophagosomes

Abstract: PtdIns(3)P plays critical roles in the autophagy pathway. However, little is known about how PtdIns(3)P effectors act with autophagy proteins in autophagosome formation. Here we identified an essential autophagy gene in C. elegans, epg-6, which encodes a WD40 repeat-containing protein with PtdIns(3)P-binding activity. EPG-6 directly interacts with ATG-2. epg-6 and atg-2 regulate progression of omegasomes to autophagosomes, and their loss of function causes accumulation of enlarged early autophagic structures. Another WD40 repeat PtdIns(3)P effector, ATG-18, plays a distinct role in autophagosome formation. We also established the hierarchical relationship of autophagy genes in degradation of protein aggregates and revealed that the UNC-51/Atg1 complex, EPG-8/Atg14, and binding of lipidated LGG-1 to protein aggregates are required for omegasome formation. Our study demonstrates that autophagic PtdIns(3)P effectors play distinct roles in autophagosome formation and also provides a framework for understanding the concerted action of autophagy genes in protein aggregate degradation.

 

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摘要
关键字
线虫 自噬
 
 
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