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抑制细胞内支架蛋白clathrin的小分子

Clathrin(网格蛋白)分子结构图(图)

由生物化学家Volker Haucke教授带领的来自柏林自由大学和神经治疗中心的科学家们,以及来自澳大利亚和柏林分子药理学莱布尼兹研究所的科学家们联合研发了一种新型小分子,它能够有效抑制体内重要信号分子的活力,也可以阻止各种病原体如艾滋病毒、细菌侵入细胞。

这项研究的论文发表在最近一期的《cell》杂志上。这些合成的小分子能够有效抑制重要的细胞支架蛋白clathrin的正常功能,因此在治疗癌症、病毒和细菌感染、以及神经失调上具有很大应用潜力。

细胞内重要信号分子如生长因子的摄入,以及神经系统的传导都依赖于细胞内支架蛋白clathrin的功能。Clathrin参与了约100nm大小的包被小泡的形成。这些小泡能将信号分子传导入细胞中,并在神经系统中也起着信号启动后存储器的作用。科学家们研发的这种小分子复合物是由大约20000种不同的物质经由医学化学合成法得到,它能够特异性的抑制Clathrin和它的蛋白配体相结合,从而影响其正常功能。这种复合物小分子能在数分钟内阻断信号分子进入细胞,其中包括刺激细胞生长与分化的因子,并且也能有效的阻止HIV病毒等进入细胞。通过荧光蛋白研究结果显示,这种细胞内阻断效应是由于Clathrin和它配体蛋白的受损造成的。

Haucke教授说道:“细胞内包被小泡的形成明显受到阻碍,就像你把这些细胞放到了冰箱一样。”这种小泡形成受阻和神经传导受阻效应在七鳃鳗、大鼠和小鼠的神经细胞都可以检测到。这给未来治疗许多神经失调疾病开创了新思路,比如由于神经细胞过于兴奋而导致的癫痫。

Haucke教授继续说道:“Clathrin蛋白介导的细胞摄入作用非常的重要,通过研发这些抑制剂我们还能够为目前仍然无法治疗的癌症提供一个全新概念的治疗手段,比如说依赖细胞内信号分子传导来诱导细胞分裂的脑瘤。”

英文论文原文摘要:

Role of the Clathrin Terminal Domain in Regulating Coated Pit Dynamics Revealed by Small Molecule Inhibition

Clathrin-mediated endocytosis (CME) regulates many cell physiological processes such as the internalization of growth factors and receptors, entry of pathogens, and synaptic transmission. Within the endocytic network, clathrin functions as a central organizing platform for coated pit assembly and dissociation via its terminal domain (TD). We report the design and synthesis of two compounds named pitstops that selectively block endocytic ligand association with the clathrin TD as confirmed by X-ray crystallography. Pitstop-induced inhibition of clathrin TD function acutely interferes with receptor-mediated endocytosis, entry of HIV, and synaptic vesicle recycling. Endocytosis inhibition is caused by a dramatic increase in the lifetimes of clathrin coat components, including FCHo, clathrin, and dynamin, suggesting that the clathrin TD regulates coated pit dynamics. Pitstops provide new tools to address clathrin function in cell physiology with potential applications as inhibitors of virus and pathogen entry and as modulators of cell signaling.

 

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