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造血干/祖细胞生存和自我更新能力调控机制新进展

血细胞电镜扫描图(图)

中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所,中国科学院干细胞生物学重点实验室发育与疾病研究组于近日在国际著名学术期刊Blood在线发表了最新研究成果。

该项研究利用斑马鱼这一模式生物,研究了造血发育和白血病发生过程中的关键调控因子C/ebpα和Bmi1在早期造血干/祖细胞生存和自我更新能力维持方面的作用,并建立了造血发育异常的斑马鱼疾病模型。该项成果为了解造血干细胞自我更新的分子调控路径,并进一步探索造血系统发育和疾病发生的机制提供了新的依据。

该研究组博士研究生周婷同学在研究员的指导下,利用早期造血组织特异性的lmo2启动子和Cre-loxP系统,在斑马鱼早期造血干/祖细胞中特异性地表达白血病关键因子C/ebpα的显性负蛋白和Bmi1蛋白。发现显性负的C/ebpα蛋白(Dominant-Negative  C/ebpα)可以使这群自我更新能力有限的短程干细胞(short-lived  stem  cells)的细胞寿命延长至胚胎定向造血(definitive  hematopoiesis)阶段,并进而诱发红系造血异常(erythropoietic  dysplasia)。

进一步研究证实:C/ebpα蛋白可通过结合Bmi1基因启动子区的C/EBP结合序列,使C/ebpα显性负转基因鱼系的Bmi1表达特异性上升;在斑马鱼早期造血干/祖细胞特异性过表达Bmi1可获得与C/ebpα显性负转基因鱼系非常相似的表型,反之则可以使该异常表型基本消失。这些结果提示:表观遗传学调控因子Bmi1可能是C/ebpα蛋白的直接下游,显性负的C/ebpα蛋白正是通过上调Bmi1影响早期造血干/祖细胞的生存及自我更新能力。

 

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