引起争论的新RNA调控机制


RNA

一种新的、尚存在争议的RNA调控机制可能会颠覆生物学上传统的中心法则。

在细胞DNA信息流向核糖体的过程当中发生了一件有趣的事情。这是一篇颇具争议的论文发现的一个现象,该论文发表在《科学》(Science)杂志(详见M. Li et al. Science doi:10.1126/science.1207018; 2011)上,据该论文作者M. Li等人称,细胞内的mRNA在被核糖体识别、阅读之前会先经过一种未知的系统机制进行一番改造。该论文一发表就引来了多位计算生物学家(computational biologists)的尖锐批评,他们指出论文当中可能存在几点错误,一旦属实,将彻底推翻M. Li等人的论断。

不过如果M. Li等人的发现是真的,那么统治分子生物学数十年的中心法则就该被重写了。所谓中心法则指的是DNA转录产物RNA将遗传信息携带到核糖体,在核糖体中作为模板指导蛋白质合成。而在现在新发现的中心法则里则加入了RNA编辑(RNA editing)步骤,通过该编辑作用可以替换掉RNA序列里的部分碱基,改变最终的蛋白质产物。有了这种机制,细胞就能够根据一条DNA序列合成出更多种类的蛋白质,这远远超出了我们最初的设想。

美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的Vivian Cheung进行了一项研究,他们对参与千人基因组计划(1000 Genomes Project)和国际人类基因组单体型图计划(International HapMap Project)的27位志愿者的RNA转录产物和DNA序列进行了分析,结果他们在外显子中发现了1万多个不匹配位点,即DNA序列和相应的RNA序列不相符。而且在不同人体内都发现了同样的不匹配位点,这说明这些错配并不是因为在转录过程中出现随机错误而产生的。Cheung小组还发现了按照“错误”的RNA翻译得到的蛋白质产物。

Cheung说:“当我们发现了这些‵错误蛋白′产物之后我们就意识到它们在生物学上属于相互衍生关系。”

其实这种在RNA生成之后再进行碱基修改的RNA编辑作用并不是第一次被发现。比如ADAR酶就能诱导人体细胞出现错配,ADAR酶可以将RNA分子里的腺嘌呤修改成另一种分子,当RNA作为模板指导蛋白质合成时核糖体会将这种分子认作鸟嘌呤。这种RNA编辑作用还可见于植物和人体寄生虫等多种生物体中。

不过这次在《科学》杂志上报道的这种RNA编辑作用的程度可不一般,据该论文作者估计,我们每个人体内大约有1065个错配位点,他们将这种错配位点称作“RNA-DNA差异位点(RNA–DNA differences, RDD)”。其中有一些错配并不是RNA编辑作用的结果,这说明人体内还存在其它的未知编辑机制。

美国宾夕法尼亚州Wistar研究所(Wistar Institute)的分子生物学家Kazuko Nishikura指出,这说明在人体内,RNA水平上还存在一套完全不同的基因调控机制。当下最大的问题是弄清楚这些机制的作用机理,了解RNA序列是如何被改变的。

还有一些人对上述发现持怀疑的态度。美国加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的比较基因组专家(Comparative genomicist)Lior Pachter对Cheung他们用来对RNA分子进行测序的高通量测序仪进行了研究,主要研究了该测序仪在进行DNA和RNA测序时的系统误差(systematic errors)情况。Pachter认为Cheung他们发现的错配位点中有一些是由于测序仪的系统误差导致的,还有一些则不是。

今年5月20号,“基因组解压(genomes unzipped)”博客上发表了一篇博文。在这篇文章中,美国芝加哥大学(University of Chicago)人类遗传学家Jonathan Pritchard的研究生Joe Pickrell认为还存在另一种可能的误差。Pickrell认为在人类基因组中大量存在的多拷贝区域让我们很难知道一小段RNA序列究竟来自哪一个DNA拷贝,以至于让我们认为出现了DNA-RNA错配的情况,其实这只是一种假象。Pickrell指出,如果M. Li等人碰巧将来自人体基因组中两个不同区域的RNA分子误认作来自同一DNA区域,那么他们就会得出错误的结论。Pickrell认为这种错误他们自身犯了很多次。

还有一些科学家在读了这篇论文之后开始整理他们自己的数据,想看看他们自己的研究数据究竟是否会支持Pachter和Pickrell等人的意见。不过Chueng也说:“我们很高兴的看到,我们的同事还在使用我们的数据。”

如果Chueng等人的发现得到了证实,那么这对生物学的发展以及科研人员从事基因组学研究的方法都将产生极其重大的影响。美国阿拉巴马州亨茨维尔市(Huntsville, Alabama)哈森阿尔法生物技术研究院(HudsonAlpha Institute for Biotechnology)负责科研事物的负责人Chris Gunter认为,RNA编辑机制很有可能与疾病的遗传致病机理有关,只要我们能够证实这种RNA编辑机制是可遗传的。

Gunter说:“RNA编辑机制给我们这些遗传学家的工作带来了麻烦,不过同时也带来了乐趣。”

 

原文检索:
ERIKA CHECK HAYDEN. (2011) Evidence of altered RNA stirs debate. Nature, 473:432.

 

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