抗癌兄弟连

20110622103952500

癌症研究人员正在尝试驾驭著名的肿瘤抑制蛋白——p53蛋白的“兄弟们”。

你听说过CHARLES DARWIN,但你知道他的哥哥Erasmus吗?他既是一名医生和发明家,同时还是少有名气的哲学家。你熟悉业余画家Cassandra Austen和著名小说家Jane这姐妹俩吗?也许你没有听说过他们。因为著名的兄弟姐妹们经常使他们的其他兄弟姐妹相形见绌,黯然失色。

同样的事情也发生在分子家族中。就拿肿瘤抑制蛋白p53来说,它于1993年被命名为《科学》(Science)杂志的分子,而且具有“基因组卫士”的称号。但是,只有少数该专业以外的人士知道,著名的p53蛋白与另外两个蛋白——p63和p73有密切关系。然而,这两个闻所未闻的兄弟俩正在吸引肿瘤生物学家的注意。一项新研究显示,p73和p63两者都是凶猛的肿瘤杀手,它们与p53蛋白拥有同等的作用。德克萨斯州休斯顿市安德森癌症中心(Anderson Cancer Center)的肿瘤生物学家Elsa Flores博士指出,除了p53这个“基因组卫士”外,其背后还有“一整个卫士家族”。

由于人们目前在开发p53肿瘤疗法方面付出的努力还没有获得回报,一些研究人员现在计划将p73和p63作为治疗肿瘤的另外一种方法。研究人员已经在动物身上用p73缩小或阻止了肿瘤的生长。同时,试图用p73治疗难治性乳腺癌的首个临床实验已经开始。美国范德比尔特大学医学中心(VUMC)的肿瘤生物学家Alexander Zaika评价道,在肿瘤患者身体内“找到够激活这些蛋白的途径将有很大的吸引力。”利用p53蛋白家族抗肿瘤能力的策略“应属于抗癌领域的任务。”美国宾州州立大学(Penn State)的赫尔希癌症研究院(Hershey Cancer Institute)分子肿瘤学家Wafik EI-Deiry如是说。
 

p53蛋白,难以摧毁的终极标靶
当细胞DNA损伤而致细胞增长不受控制时,p53蛋白就会赶来修复。p53蛋白可触发DNA修复,停止有害的细胞分化。或者,当细胞DNA损失极其严重时,促使这些细胞自杀(凋亡)。因为p53蛋白实在太强大了,细胞通常只让该蛋白维持于较低的水平。有人提出,如果刺激肿瘤细胞产生更多的蛋白质,极有可能会引发肿瘤细胞自我毁灭。关于这个观点的争论还在继续。“p53蛋白是一个重要的治疗靶点。”英国格拉斯哥比特森癌症研究所(Beatson Institure for Cancer Research)的肿瘤生物学家Kevin Ryan说道:“它参与了肿瘤抑制的过程,这一点是毫无疑问的。”

在与癌症的战斗中,科学家们正在制定许多提高p53蛋白水平的策略(Science, 2 March 2007, p. 1211)。他们在已完成或正在进行的几个基因治疗方法的临床试验中,把额外的的p53蛋白基因拷贝引入癌细胞内。美国和英国有6个研究机构的研究人员正开始对Roche制药公司开发的一种化合物进行安全试验。这个化合物能通过阻碍p53蛋白的自然循环利用,而提高它在细胞内的水平。然而,到目前为止,美国还没有批准将基于p53蛋白的治疗策略应用于临床。其实际困难是难以克服的。这是因为,p53蛋白基因突变的类型多种多样,超过一半的肿瘤并不携带活性形式的p53蛋白。一些p53蛋白突变体形状怪异,或无活性,或“背叛”和颠覆抗肿瘤的防御体系。即使在肿瘤细胞中存在一种能起作用的p53蛋白,但经常也会被细胞中过量的酶降解。

通过p53蛋白袭击多种肿瘤所需要的药理学技巧——恢复基因功能或重构畸形蛋白比常规阻断分子不良功能的技巧更复杂、更艰难。“在我们欣赏的p53蛋白中,有许多是很难作为治疗靶点的,也是难以做到的。”在波士顿的哈佛大学医学院(HMS)的肿瘤生物学家Leif Ellisen说道。“把扳手投进系统比固定系统容易得多。”然而,还是有许多研究人员仍然相信,他们最终会克服这些障碍。“我的赌注仍然押在p53蛋白上,”HMS的肿瘤生物学家Anna Mandinova说到。但与此同时,研究人员还正在寻找其它可替代蛋白,即p63和p73。

20110622104202703

分子兄弟连

科学家们在1979年就发现了p53蛋白,但直到10年后,还没有认识到p53对癌症的重要性。1997年,生物学家发现p73的DNA序列与p53蛋白非常相似,才确定p73是与p53蛋白密切相关的分子。“这有些惊奇。”在意大利罗马第三大学(University of Rome “Tor Vergata”)肿瘤生物学家Gerry Melino说到。“没有人想到一种蛋白质与p53蛋白如此相似。”次年,研究人员报道了p53蛋白的另一名亲戚——p63。

虽然p53蛋白是第一个被发现的家族成员,但在进化的意义上,p63和p73却是年长的哥哥。通过比较它们的基因就会发现,p53蛋白是从450多万年前的祖先p63和p73进化而来的。这两位“兄长”担负着许多重担。与p53蛋白不同,p73和p63在胚胎发育期间是必不可少的。p63负责胚胎中四肢成形和皮肤结构的分层。海马和皮层等脑区的形成,与免疫系统成熟一样,则依赖于p73。两种蛋白对女性生育能力也都是必需的。

对于癌症研究人员来说,p63和p73优于它们的兄弟——p53的是,肿瘤细胞中它们的基因几乎从不突变或丢失。所以,p63和p73都可以被几乎所有肿瘤细胞中的p53蛋白借用,研究人员没有必要去恢复失去的基因,或重构畸变的蛋白质。

当然,只有p73和p63与它们的兄弟p53蛋白一样,都是肿瘤抑制物时,这一战略才能发挥作用。但实践证明,要确认这一点却是出乎意外的艰难。用敲除小鼠p53蛋白基因的标准试方法验衡量一个分子与肿瘤的相关性并不能把正常组织和肿瘤组织区分开来。丢失p53基因的小鼠能活到成年,而且长满肿瘤;丢失p63或p73基因的小鼠则由于其它原因而早早地死亡,说明它们与肿瘤易感性的关系很小。有研究发现肿瘤细胞中的p63或p73水平降低,这表明这两个蛋白质有抗肿瘤的性质;而另一些研究则表明,它们的水平大幅上升,暗示它们能促进异常生长。把这些现象综合起来考虑,问题就复杂化了。

对这种表现有明显矛盾的现象的解决方案可能要依赖于10多年前的发现:细胞不恰恰只制造一种蛋白质。细胞可以产生至少12种p73蛋白和至少8种p63蛋白的变异体或异构体。科学家们把这些变异分成两种:较长(或TA)异构体和较短(或ΔN)异构体。2008年,加拿大多伦多大学(University of Toronto)分子遗传学家Tak Mak博士等人构建了一种缺乏p73的所有TA异构体,但保留ΔN异构体的工程小鼠。这种小鼠易于患癌症,不过它们没有缺乏p53蛋白的啮齿动物那么脆弱。缺失TA异构体的小鼠“真的让大家相信,这些基因起着肿瘤抑制因子的作用。”Flores说。

研究人员现在猜测,在肿瘤中,TA异构体一般都有益处,它们能抑制细胞肆无忌惮的生长。ΔN异构体在很大程度上会产生不利影响,它们经常纠缠、伤害p53蛋白和有益的TA异构体,而协助肿瘤细胞“干坏事”。例如,在纽约冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)的肿瘤生物学家Alea Mills等人在2月份的《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)报告中说,一般的p63 ΔN异构体刺激了皮肤肿瘤的生长。

20110622104238484

 

同肿瘤较量
p63和p73通过多种途径发挥抗癌作用。与它们著名的兄弟p53蛋白一样,它们俩蛋白扑杀具有潜在致癌作用的DNA损伤细胞,激活细胞凋亡的通路。凑巧的是,某些化疗已利用这种能力,诱发肿瘤细胞的DNA损伤,从而促进p63或p73杀死肿瘤细胞。

最近有研究指出,p63还能减慢肿瘤细胞向体内某个新的位置转移的过程。肿瘤细胞转移通常是杀死癌症病人的主要原因。2009年,由意大利帕多瓦大学医学院(Universtiy of Padua School of Medicine)Stefano Piccolo率领的一个研究小组发现,肿瘤细胞中某些p53蛋白的突变体能阻止p63蛋白激活两个可以减少肿瘤细胞转移的基因。去年(2010年)秋天,在《自然》(Nature)杂志发表论文的Flores等人指出,p63蛋白的TA异构体能通过另一种机制抑制肿瘤细胞转移,那就是提高microRNA、RNA片段的水平。microRNA、RNA片段可降低基因的活性。这个研究小组发现,p63蛋白的TA异构体能增加Dicer的产生。Dicer是一种能剪掉和激活惰性microRNA的酶。p63蛋白的TA异构体还可以提高特异性microRNA miR-130b的水平,阻止肿瘤细胞继续转移。Flores指出,p63蛋白可能是肿瘤细胞转移的主要调节物,激活p63可能会通过Dicer翻转而增加几种阻止转移的microRNA的水平。

重要的问题是,药物设计师是否可以捕捉p63和p73的抗癌能力。针对这一目标的研究并不像p53蛋白那么强烈或先进,但科学家能宣布一些鼓舞人心的发现。

有一种治疗策略尝试降低家族兄弟间互相“争宠”。在肿瘤中细胞发现p53蛋白突变体常常会抑制和中和p73和p63。三年前,在俄亥俄州的克利夫兰诊所的一个研究小组筛选了46,000多种化合物,并找到一种名叫RETRA的化合物。这种化合物在试管中能破坏异构体p53蛋白对p73的包裹。为了测试游离的p73能否摧毁肿瘤,研究人员随后将人类肿瘤移植入小鼠,并给予RETRA治疗。科学家在《美国科学院报刊》(PNAS)上发表文章指出,这种处理阻断了动物体内新生肿瘤的生长。

肿瘤细胞中的抑癌基因种类繁多,其中一种旧时iASPP。具有讽刺意味的是,为了从不同的抑癌基因中分离出p73,Ryan等人把研究方向转向了p53蛋白,以期从中找到解决方法。他们构建了一种p53蛋白片段,长度仅有它的仅400氨基酸中的一小段,即只有37个氨基酸。这种p53蛋白片段能在试管中将p73与iASPP分离。给荷瘤小鼠使用这中称作37AA的片段,能使小鼠的肿瘤缩小。这个研究小组的研究报告发表在2007年的《临床调查杂志》(Jourual of Clinical Investigation)上。

RETRA的影响相当薄弱,37AA的分子结构非常脆弱,所以两者都不可能作为药物使用。EI-Deiry指出,但这些研究的重要性是能发现唤醒p53蛋白兄弟们攻击癌细胞的化合物。科学家们正在寻找能刺激p63和p73付诸行动的其它的分子,并制造出有效的药物。例如,EI-Deiry小组正在进行一个筛选成千上万小分子的项目。到目前为止,他们已经评估了70,000多种化合物,以期找到开启p53蛋白基因通路的分子。他说,一些候选分子已经可以通过激活p73而发挥作用。

目前至少有一个小组已经开始进行临床试验。VUMC的临床肿瘤学家Ingrid Mayer和肿瘤生物学家Jennifer Pietenpol的目标是治疗一种三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer)。由于这种肿瘤的细胞缺乏三种关键的受体蛋白,因此对常规治疗,如他莫昔芬和赫赛汀无反应。肿瘤细胞含有大量p63的ΔN异构体,研究人员怀疑这会阻止p73杀死肿瘤细胞。结合标准化疗,病人会接受现有的药物依维莫司的治疗,这样就会通过抑制p73阻断剂mTOR而提高p73水平。这个目标是为了克服p63的干扰,而使 p73能杀死肿瘤细胞。

无论如何,Erasmus的确是无法与他哥哥Darwin的名声相匹配了。但是,这些临床研究以及对p63和p73研究的激增表明,这两个蛋白质终究会走出他们著名兄弟的阴影。

 

 

原文检索:
MITCH LESLIE. (2011) Brothers in Arms Against Cancer. Science, 331: 1551-1552.  

 

分享按钮
评论:   
验证码:  
  [Ctrl+Enter]
相关文章
一种新的抑癌基因-CHD5
miRNAs对肿瘤生长的抑制作用
激活癌细胞中的沉默基因
上调特定的小RNA(miRNA)能影响癌症发展过程
与长寿和抗癌有关的基因
美国国家癌症研究所欲转让首个miRNA基因专利
miRNA对肿瘤干细胞新作用
反义RNA对抑癌基因的关闭调控
英研究首次发现可降低饮酒致癌危险基因
microRNA或可成为早期癌症检测生物标记
摘要
癌症研究人员正在尝试驾驭著名的肿瘤抑制蛋白——p53蛋白的“兄弟们”。
关键字
p53 癌症
 
 
最新推荐文章


近期热点新闻