组蛋白修饰对衰老调控机制研究新进展

衰老是一个基本的生物学现象,在人口老龄化日趋严重的情况下,对其调控机制的研究显得极为重要。在发育和衰老过程中,表观遗传学调控被认为可能起到重要作用,但是长久以来这方面的证据一直很少,具体作用机理还不清楚。

中科院遗传与发育生物学研究所韩敬东实验室的这项研究,通过生物化学、分子生物学、遗传学和系统生物学相结合的方法,发现组蛋白H3H27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX对衰老发挥了重要的调控作用。在秀丽线虫中,该基因的杂合突变体及野生型的RNAi敲降后都能极大地延长线虫寿命,使其抗逆性也大大加强。遗传学分析发现,其功能依赖于胰岛素样信号通路。杂合突变或敲降后的机体内胰岛素样信号通路的一部分受体和激酶处于较高的抑制性标记H3H27me3修饰状态,从而引起表达量的降低,抑制了衰老信号的传递,最终导致控制寿命的重要转录因子DAF-16功能的增强,从而延缓了衰老。

这种通过重新建立组蛋白修饰模式的作用方式揭示了细胞的重编程在抑制衰老过程中的重要作用,并提示其作用机制在哺乳动物细胞中同样存在。该研究首次报道了通过体细胞发挥功能的组蛋白修饰基因对衰老这一重要生物学过程的调控作用,加深了对表观遗传功能的认识,并为新型抗衰老药物的研发提供了潜在的靶点。

该研究成果于8月3日作为封面文章在线发表于国际著名学术期刊《细胞—代谢》(Cell Metabolism)。该杂志同期以preview的形式对这项研究给予了高度评价。韩敬东实验室博士生金春钰、李静、博士后Christopher D. Green为该论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委、科技部以及中国科学院的支持。

 

英文论文摘要:

Histone Demethylase UTX-1 Regulates C. elegans Life Span by Targeting the Insulin/IGF-1 Signaling Pathway

Epigenetic modifications are thought to be important for gene expression changes during development and aging. However, besides the Sir2 histone deacetylase in somatic tissues and H3K4 trimethylation in germlines, there is scant evidence implicating epigenetic regulations in aging. The insulin/IGF-1 signaling (IIS) pathway is a major life span regulatory pathway. Here, we show that progressive increases in gene expression and loss of H3K27me3 on IIS components are due, at least in part, to increased activity of the H3K27 demethylase UTX-1 during aging. RNAi of the utx-1 gene extended the mean life span of C. elegans by ∼30%, dependent on DAF-16 activity and not additive in daf-2 mutants. The loss of utx-1 increased H3K27me3 on the Igf1r/daf-2 gene and decreased IIS activity, leading to a more “naive” epigenetic state. Like stem cell reprogramming, our results suggest that reestablishment of epigenetic marks lost during aging might help “reset” the developmental age of animal cells.

 

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摘要
关键字
衰老 组蛋白
 
 
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