当前位置:首页 > 生物研究 > 神经生物学 > 正文

揭示β休止蛋白1在阿尔茨海默综合症中的重要调控功能

生化与细胞所研究人员揭示β休止蛋白1在阿尔茨海默综合症中的重要调控功能。β休止蛋白(β-arrestin1)可以通过结合γ-Secretase酶复合体组成核心成分Aph-1羧基末端而与之相互作用,增强APH1/NCTpre-complex的形成,从而促进了γ-Secretase全酶复合体的装配及活性,增加了其剪切APP产生淀粉样蛋白Aβ40/Aβ42的产生。相关研究成果于近日在线发表于国际学术期刊《细胞•研究》(CellResearch)。

阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease,简称AD)是老年期最常见的神经退行性疾病。AD的主要发病机理之一是淀粉样蛋白前体APP经β和γ-Secretase先后剪切产生淀粉样蛋白Aβ,并导致脑中Aβ40/Aβ42比例失调,其中Aβ42极易纤维化聚合,形成具有更强的神经毒性的二聚体或寡聚体,其过量产生并聚集就形成了淀粉样蛋白(Aβ)沉淀,进一步引发AD。Aph-1aL是近年来发现的γ-Secretase酶复合体组成核心成分之一。

中科院上海生科院生化与细胞所裴钢研究组的最新研究发现,β休止蛋白(β-arrestin1)可以通过结合γ-Secretase酶复合体组成核心成分Aph-1羧基末端而与之相互作用,增强APH1/NCTpre-complex的形成,从而促进了γ-Secretase全酶复合体的装配及活性,增加了其剪切APP产生淀粉样蛋白Aβ40/Aβ42的产生。通过遗传操作,敲除掉AD模型小鼠中β-arrestin1基因,发现β-arrestin1缺失对AD小鼠的学习记忆,空间记忆以及物体辨别记忆都有显著改善,同时其脑内Aβ40/Aβ42和淀粉样斑块都得以明显下调。

此外,利用Aph-1羧基端小肽可以干扰β-arrestin1与APH-aL的相互作用从而实现对γ-Secretase酶复合体APP剪切产生Aβ40/Aβ42过程的抑制作用,而对γ-Secretase酶复合体的正常生理功能没有影响,避免了γ-Secretase抑制剂的一系列副作用。

这一工作不仅深入阐述了细胞信号转导分子β休止蛋白在AD发病进程中发挥着重要的调控功能,并且首次阐明了细胞能够通过不同的调控机制对γ-Secretase活性进行底物特异的活性调控。这一发现为更进一步深入揭示阿尔茨海默综合症发病机制,从而开发新的治疗手段提供全新的思路。

论文的第一作者是博士生刘小松和赵晓辉。该项目为生化与细胞所裴钢组与荷兰脑库的合作研究。此项研究得到科技部、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会和中国科学院的资金资助,并已经申请了相关专利。

阅读次数:  
更多 相关资讯:
    无相关信息

发表评论