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PNAS:防治老年痴呆症和帕金森氏病的新型抗体

PNAS:防治老年痴呆症和帕金森氏病的新型抗体

防治老年痴呆症和帕金森氏病的新型抗体

美国伦斯勒理工学院(RensselaerPolytechnicInstitute‎,简称RPI‎) 的研究人员开发出一种新型抗体,每个新型抗体可以绑定多达10个目标蛋白,在阻止与阿尔茨海默病、帕金森病以及Ⅱ型糖尿病有关的毒性蛋白聚集形成斑块方面展现了不寻常的有效性。

上述疾病的进行性发展正是由于蛋白堆积形成的斑块损伤了大脑(阿尔茨海默病、帕金森病)和胰腺(Ⅱ型糖尿病)中的细胞所致。常规用来对抗这些疾病的抗体具有局限性,无法达到完全抑制毒性蛋白斑块形成所需要的高浓度。

为了解决这个问题,伦斯勒理工学院化学与生物工程系助理教授彼得·泰斯特带领的研究小组开发出一种制造更强效抗体的新方法。每个常规抗体通常只能绑定到1个或2个目标蛋白,相比之下,每个新型抗体可以绑定多达10个目标蛋白,效力的增强使得新型抗体在非常低的浓度下也能防止毒性蛋白斑块的形成。这是迈向开发对抗阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的新疗法的重要一步。

特西尔的研究代表了一种新的治疗性抗体的产生方式。目前,大多数抗体都是利用啮齿动物(如小鼠)的免疫系统来获得。特西尔的方法则完全不同,因为它创造靶蛋白的性质的抗体依赖于合理的设计的基础上。

“要让抗体进入大脑极其困难。向患者血液中注射的抗体,只有不到5%能够进入大脑。因此,我们需要使抗体尽可能强效,这样,即使很少一部分进入大脑,也可完全阻断与阿尔茨海默病和帕金森病有关的毒性蛋白斑块的形成。”泰斯特说,“我们利用与造成毒性斑块形成的同样的分子间相互作用,来作为设计抗体抑制剂的策略,由此生成的抗体比免疫系统产生的抗体更强效。”

该研究是由美国健康援助基金会,美国国家科学基金会,皮尤慈善信托基金,美国国立卫生研究院的支持。

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Rational design of potent domain antibody inhibitors of amyloid fibril assembly

Antibodies hold significant potential for inhibiting toxic protein aggregation associated with conformational disorders such as Alzheimer’s and Huntington’s diseases. However, near-stoichiometric antibody concentrations are typically required to completely inhibit protein aggregation. We posited that the molecular interactions mediating amyloid fibril formation could be harnessed to generate antibodies with potent antiaggregation. Here we report that grafting small amyloidogenic peptides (6–10 residues) into the complementarity-determining regions of a single-domain (VH) antibody yields potent domain antibody inhibitors of amyloid formation. Grafted AMyloid-Motif AntiBODIES (gammabodies) presenting hydrophobic peptides from Aβ (Alzheimer’s disease), α-Synuclein (Parkinson's disease), and islet amyloid polypeptide (type 2 diabetes) inhibit fibril assembly of each corresponding polypeptide at low substoichiometric concentrations (1:10 gammabody:monomer molar ratio). In contrast, sequence- and conformation-specific antibodies that were obtained via immunization are unable to prevent fibrillization at the same substoichiometric concentrations. Gammabodies prevent amyloid formation by converting monomers and/or fibrillar intermediates into small complexes that are unstructured and benign. We expect that our antibody design approach—which eliminates the need for immunization or screening to identify sequence-specific domain antibody inhibitors—can be readily extended to generate potent aggregation inhibitors of other amyloidogenic polypeptides linked to human disease.

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