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科学家揪出HIV的软肋

科学家揪出HIV的软肋

由斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们领导的一个研究小组与国际艾滋病疫苗倡议组织(IAVI)合作,发现了HIV病毒的一个新脆弱点。利用人类抗体攻击这一新发现的位点可以中和各种HIV病毒株的感染力。相关论文发表《免疫》(Immunity)杂志上。

TSRI免疫学和微生物学系教授、IAVI中和抗体中心(NAC)及国立卫生研究院HIV/AIDS疫苗免疫学和免疫原发现中心(CHAVI-ID)科学主任Dennis R. Burton说:“HIV具有极少的几个已知脆弱点,在这项研究工作中我们描述了一个新的位点,我们期望它将在疫苗开发中发挥重要作用。”

“我们仍然在这一病毒上发现了新的脆弱点,这令人感到非常的兴奋,”TSRI整合结构和计算生物学系主任、结构生物学教授、Skaggs化学生物学研究所成员Ian A. Wilson说。

这一研究发现是由IAVI和NIH资助的一个大型研究工作的组成部分,该项目旨在开发出一种有效的抗HIV疫苗。这种疫苗是通过对HIV病毒上的保守脆弱位点引发强有力且持久的免疫反应来起作用。这些位点在病毒株之间差异不大,当被一种抗体捕获时,会使得病毒无法感染细胞。

借助防护物掩藏

HIV通常将这些保守脆弱位点掩藏在难于捕获的糖类致密层和快速突变的病毒表面部分之下。大多数的抗感染抗体应答都是针对快速突变的部分,因此只能短暂起效。

在这一新研究发现之前,科学家们已经鉴别出了几组不同的“广泛中和”抗体,它们能够触及病毒上的4个脆弱保守位点。HIV上的所有这些位点都暴露出表面抗原——花状包膜(Env)蛋白gp140,gp140从病毒包膜伸出,用来捕获和穿透宿主细胞。

研究人员一开始是通过测试来自IAVI “G协议”(Protocol G)的血液样本来鉴别病毒上的新脆弱位点。在这一协议中,IAVI和它的中和抗体中心与非洲、印度、泰国、澳大利亚、英国以及美国的一些临床研究中心合作,收集了来自1,800多名健康HIV阳性志愿者的血液样本以寻找罕见的广泛中和抗体。结果证实来自少数样本的血清在测试细胞中阻断了各种HIV病毒分离株的感染力,表明存在一些广泛中和抗体。2009年,来自IAVI、TSRI和Theraclone Sciences制药公司的科学家们成功地分离并确定了10年来第一个针对HIV的新型广泛中和抗体的特征。

不久,论文的关键作者、Burton实验室助理研究员Emilia Falkowska和同事们,发现有8个密切相关的抗体导致了样本大多数的HIV中和活性。科学家们确定了其中两种最广泛的中和抗体PGT151和PGT152,它们能够阻断全球患者中大约三分之二的大量HIV病毒株的感染力。

奇怪的是,尽管具有广泛中和力,这些抗体并不结合以往描述的Env上的任何脆弱点(表位)——事实上是不能紧密地结合到Env两个蛋白亚基纯化gp120或gp41的任何位置上。大多数以往描述的广泛中和HIV抗体都是结合其中一个Env亚基。研究人员最终确定了PGT151和PGT152并非只是附着gp120或gp41,而是结合两个位点。

事实上,gp120和gp41组装成的一种Env结构并非是gp120-gp41组合,而是一种三聚体,PGT151和152有一个结合位点存在于这一成熟的、正确组装的Env三聚体结构上。

Falkowska说:“这是我们发现的能够明确区分成熟Env三聚体和所有其他形式Env的第一个HIV中和抗体。这非常重要,因为病毒就是利用这种形式的Env来感染细胞。”

揭示结构

研究人员对这一新的脆弱表位进行了初步的结构分析。“这是一个非常复杂的表位,”斯克里普斯研究所Wilson实验室助理研究员Claudia Blattner说。

令人惊讶的是,PGT151系列抗体结合到Env三聚体上稳定了它的脆弱结构。“通常当你尝试纯化出天然Env三聚体时,它发生瓦解,使得很难对它进行研究。找到一种抗体能够稳定它是一个重要的突破,”Ward说。

尽管PGT151位点很有价值作为一种HIV疫苗的攻击位点,研究发现也表明了在HIV上还存在其他的相似复合物和脆弱表位。

原文检索:

Claudia Blattner, Jeong Hyun Lee, Kwinten Sliepen, Ronald Derking, Emilia Falkowska, Alba Torrents de la Peña, Albert Cupo,Jean-Philippe Julien, Marit van Gils, Peter S. Lee, Wenjie Peng, James C. Paulson, Pascal Poignard, Dennis R. Burton, John P. Moore,Rogier W. Sanders, Ian A. Wilson, Andrew B. Ward. Structural Delineation of a Quaternary, Cleavage-Dependent Epitope at the gp41-gp120 Interface on Intact HIV-1 Env Trimers. Immunity, April 24, 2014; DOI: 10.1016/j.immuni.2014.04.008

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