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Nature & Science:破解30年HIV谜题

Nature & Science:破解30年HIV谜题

HIV “不可战胜”的原因在于这一病毒破坏了机体一种重要的免疫细胞: CD4 T 细胞,然而一直以来都并不清楚确切杀死这些细胞的机制。同时发表在 12 月 19 日《自然》(Nature)和《科学》(Science)杂志上的两篇新论文从不同侧面,揭示除了感染过程中导致淋巴组织中大多数 CD4 T 细胞死亡的分子机制。

这两项研究的领导者是享誉盛名的加州大学旧金山分校格莱斯顿病毒学与免疫学研究所主任 Warner Greene 教授。研究证实,淋巴组织中绝大多数的 CD4 T 细胞尽管能够抵抗 HIV 充分感染,却是通过细胞焦亡(pyroptosis)来牺牲自身对存在的病毒 DNA 做出响应,但这种高度炎症性的细胞死亡形式将更多的 CD4 T 细胞吸引到了这一区域,由此形成了一个恶性循环,最终对免疫系统造成了严重破坏。

美国国立卫生研究院( NIH )下属国家过敏和传染病研究所主任 Anthony Fauci (未参与该研究)说:“这真是精妙的科学研究。阐明这一近乎 30 年的谜题经历了一段长路。”

NIH 疫苗研究中心免疫实验室领导者 Richard Koup(未参与该研究)说:“多年来,我们只会说‘ HIV 感染了这些细胞并杀死了它们,’然而实际上明显比这要复杂得多。这些论文开始描绘出 HIV 有可能杀死 CD4 T 细胞的多种不同机制。”

Greene 博士说:“第一次,这一细胞死亡信号通路连接了 HIV 疾病进程的两个标志特征: CD4 T 细胞耗竭和慢性炎症。并且,一种现有的抗炎药物能够阻断这一信号通路,激起了人们的希望开发出针对宿主反应而非病毒的新疗法。”

人们通常将 HIV 感染过程中的 CD4 T 细胞死亡归因于凋亡(或称程序性细胞死亡)。问题在于,大多数研究都将焦点放在血液中的活性细胞上, HIV 能够“有效地感染”这些细胞,与宿主细胞基因组整合,进行自身复制。而在2010年的一项研究中 Greene 和同事们证实,相比之下淋巴组织中 95% 的 CD4 T 细胞都是“感染失败”的旁观者细胞——病毒能够穿透这些细胞但无法整合或复制。为了更好地了解 HIV 的发病机制, Greene 试图弄清楚 HIV 感染过程中这种特殊的免疫细胞群的死亡机制。

在发表于《Nature》杂志上的这项研究中,研究人员对实验室培养并加入 HIV 的人类脾脏和扁桃体组织进行了检测。研究人员发现当 HIV 病毒有效地感染少量容许 HIV 复制的 CD4 T 细胞时,通过由caspase-3酶介导的凋亡导致了细胞死亡。而当 HIV 失败性地感染不容许 HIV 复制的 CD4 T 细胞时,则通过细胞焦亡导致了细胞死亡,这一过程依赖于 caspase-1 的激活。研究结果表明,淋巴组织中绝大多数(大约95%)的 CD4 T 细胞死亡是由 caspase-1 介导的细胞焦亡所驱动。

人们认为,在细菌感染过程中释放炎症信号是为了吸引更多的免疫细胞来帮忙促进清除病原体。在像 HIV 感染一类的致病炎症情况下,这一策略却事与愿违地导致了相反的结果。不但没有清除感染,通过细胞焦亡释放的促炎信号吸引了更多的细胞进入感染组织死亡,转而生成更一步的炎症。“骑兵骑马而来,却沦为了这一相同的激烈细胞死亡形式的受害者,将它们的枪口对准了自己,” Greene 说。

在《Science》研究中, Greene 和同事们利用一种叫做 DNA 亲和层析的技术鉴别了 CD4 T 细胞中检测 HIV DNA 片段,改变 caspase-1 酶的蛋白质。他们鉴别出了结合 HIV DNA 的 6 个候选蛋白,其中一个叫做IFI16的蛋白,已知是引发炎症免疫反应的一种蛋白质复合物的组成部分。当他们遗传操控 CD4 T 细胞敲除 IFI16 时,研究人员能够抑制细胞焦亡。

这一研究发现有可能帮助研究人员想出抑制宿主对 HIV 破坏性反应而非针对病毒自身的新疗法。作者们在《Nature》研究中证实,一种现有的 caspase-1 抑制剂(已在人类中证实安全的药物)抑制了细胞培养物中的 CD4 T 细胞死亡和炎症。他们正在计划一项II期临床试验,在 HIV 感染患者中测试它阻断细胞焦亡的能力。

Fauci 说,这样的一种方法不能取代抗逆转录病毒药物治疗(ARVs),后者可抑制 HIV 复制及阻止疾病进展。但却可以联合利用治疗正在对抗高度耐药 HIV 病毒株的人们,以减少 CD4 T 细胞破坏和炎症。“阻断宿主反应的其中一个方面就是,使得病毒很难突变去对抗它,” Fauci 说。

Greene 指出,一种 caspase-1 抑制剂有可能为数百万无法获得抗逆转录病毒药物治疗的人们提供一种过渡性治疗。他补充说,这样的药物或许甚至可以阻止存在于记忆 CD4 T 细胞中的潜伏病毒库扩散,到目前为止这是阻碍 HIV /AID治疗的一种重要原因。

慢性炎症过程中细胞因子异常作用有可能促进了记忆 CD4 T 细胞稳态增殖。 Greene 说:“如果我们去除慢性炎症,我们将是否能够阻止稳态增殖并削弱潜伏储存库?这是我们可以检测的方面。如果确是如此, caspase-1 抑制剂有可能(我强调有可能)成为治疗鸡尾酒的一个成分。”

原文检索:

Gilad Doitsh, Nicole L. K. Galloway, Xin Geng, Zhiyuan Yang, Kathryn M. Monroe, Orlando Zepeda, Peter W. Hunt, Hiroyu Hatano, Stefanie Sowinski, Isa Muñoz-Arias& Warner C. Greene. Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection. Nature, 19 December 2013; doi:10.1038/nature12940

Kathryn M. Monroe, Zhiyuan Yang, Jeffrey R. Johnson, Xin Geng, Gilad Doitsh, Nevan J. Krogan, and Warner C. Greene. IFI16 DNA Sensor Is Required for Death of Lymphoid CD4 T Cells Abortively Infected with HIV. Science, 19 December 2013; DOI:10.1126/science.1243640

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