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Nature:不容忽视的表观基因组

甲基转移酶(蓝)通过增加 DNA(粉红)上的化学基团改变基因表达。

肥胖有可能不仅写在基因之中,也写在基因之上。迄今为止最大型的一项探讨人类表观基因组(epigenome)的研究发现,某些表观遗传标记与身体质量指数(body mass index,BMI)相关。

由英国莱斯特大学 Nilesh Samani 领导的一支研究团队在 3 月的《柳叶刀》(The Lancet)杂志上报告称,他们在 2500 多人的血液和脂肪细胞发现,与新陈代谢相关的一个基因发生了化学改变。这项研究工作旨在通过全表观基因组关联研究(epigenome-wide association studies, EWAS)探讨疾病这一新兴研究的一个组成部分。由于许多的表观遗传变化都受到环境的影响,该领域的研究人员希望这些研究将揭示出难以捉摸的一些疾病的机制。然而,许多的科学家也对此持怀疑态度。

EWAS 是从全基因组关联研究(GWAS)那里获得的启迪,后者是通过比较患者和健康人之间的遗传变异从而鉴别出与疾病相关的变异。 EWAS 是针对表观基因组开展同样的工作。其是通过检测整个基因组成千上万特异 DNA 核苷酸上甲基的分布差异,来鉴别出疾病中常见或是与性状变异相关的排列。

甲基化往往会抑制基因的活性。它在发育过程中起重要的作用,通过编排基因表达帮助引导胚胎干细胞分化为特化组织。但它也会响应环境变化而发生,这些基因修饰有可能能够遗传。它们还可以促成如癌症和 2 型糖尿病等疾病。

由于人的一生中都可以发生表观遗传改变,它们或许可以提供一些遗传学无法解释的疾病生物学线索。许多通过 GWAS 鉴别出来的与疾病相关的常见遗传变异都无法完全解释:为何有的人会形成一种疾病,而其他的人却不会。约翰霍普金斯大学表观遗传学中心主任 Andy Feinberg 说“原来我们被告知常见遗传变异可以解释常见疾病,结果表明很多的并非如此。环境非常的重要,在生物学中我们几乎没有关注它。”

许多科学家们认为,出现不到十年的 EWAS 领域还没有证实它能够生成真实的见解。“ EWAS 的问题在于,相比于 GWAS 有太多因素可混淆结果,”艾伯特爱因斯坦医学院表观遗传学家 John Greally 说。例如,相同组织中的细胞之间表观遗传改变有显著的差异,可能很难确定一种变异是疾病的原因还是结果。

细胞间的差异或许是这一领域最大的棘手难题。大多数的 EWAS 都是通过血细胞完成,因为血液比较容易采集。但血液是由有着不同表观遗传谱的许多细胞类型所组成。发表在 2 月《R. A. Genome Biol》杂志上的一项研究发现,原来认为由衰老导致的表观遗传标记实际上反映了随着年龄增长血细胞类型的比例变化。

“我们必须区分两名个体之间多少的差异是由于 DNA 甲基化模式或是细胞成分的差异所导致,”布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)表观遗传流行病学家 Karin Michels 说。编写多种组织的表观基因组目录这样的研究工作(例如人类表观基因组计划)应该会有助于区别。

尽管一些研究人员认为,某些血细胞中的表观遗传改变是观察其他组织变化的一个窗口,BMI研究发现血液和脂肪中有相似的改变,也有一些人不同意这一观点。

伦敦大学学院医学基因组学家 Stephan Beck 认为,表观遗传流行病学处于8年前基因组流行病学的同一阶段,当时大多数的都是小型研究,很少发现任何一种疾病的相同遗传变异。这种情况在2007年发生了变化,当时威康信托基金会病例控制协会鉴别出了与常见病相关的一些遗传变异,为 GWAS 设立了标准,强调了大量患者以及重现性的重要性。

Beck 看到了一些迹象表明 EWAS 正朝着同一方向前进。例如,在过去的数年里一些研究再现了一个研究发现:在成年吸烟者和他们新生儿的血细胞中 AHRR 基因发生了表观遗传改变。一些表观基因组研究现在会在独立的组群中验证他们在一组患者中获得的研究发现。

开展这样的研究获得的回报有可能是促成一些新的疗法以及对于疾病的认识。 Michels 说:“表观基因组是一个挑战。但我认为我们不能够忽视它。”

原文检索:

Ewen Callaway. Epigenomics starts to make its mark. Nature, 03 April 2014; doi:10.1038/508022a

Katherine J Dick, Christopher P Nelson, Loukia Tsaprouni, Johanna K Sandling, Dylan Aïssi, Simone Wahl, Eshwar Meduri, Pierre-Emmanuel Morange, France Gagnon, Harald Grallert, Melanie Waldenberger, Annette Peters, Prof Jeanette Erdmann, Christian Hengstenberg, Francois Cambien, Alison H Goodall, Willem H Ouwehand, Heribert Schunkert, John R Thompson, Tim D Spector, Christian Gieger, David-Alexandre Trégouët, Panos Deloukas, Nilesh J Samani. DNA methylation and body-mass index: a genome-wide analysis. The Lancet, 13 March 2014; doi:10.1016/S0140-6736(13)62674-4

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