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Nature:程晓东解析Tet酶家族首个详细分子结构

Nature:程晓东解析Tet酶家族首个详细分子结构

日前,美国埃默里大学医学院和新英格兰生物实验室(New England Biolabs, NEB)的科学家们合作,成功地获得了一个 Tet 酶家族成员的首个详细分子结构。相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》(Nature)杂志上。

由于 Tet 酶能够对 DNA 进行化学修饰,改变告知细胞机器的表观遗传标记,使得“本应关闭的基因”转为“准备发生改变”,因此这一研究发现对于表观遗传领域具有重要的意义。在过去的 5 年里 Tet 酶的作用被逐渐揭露出来;它们是干细胞维持多能状态的必要条件,并参与了早期胚胎和脑发育以及癌症。这些研究结果有可能帮助科学家们了解 Tet 酶的调控机制,寻找操控它们的药物。

在这篇文章中,研究人员通过X射线晶体学确定了来自尾刺耐格里原虫(Naegleria gruberi)的一个 Tet 家族成员的结构。该结构显示了这种酶是如何与它的靶 DNA 相互作用,导致双螺旋弯曲及翻转修饰的碱基的。

研究人员表示,其他的一些酶也利用这种碱基翻转(base flipping)机制来修饰和修复 DNA ,但我们从这一结构可以看到 Tet 家族成员以一种不同的方式与 DNA 互作。

Tet 酶利用氧将 5-甲基胞嘧啶( 5-mC )转变为 5-羟甲基胞嘧啶( 5-hmC ),以及 5-mC 和 5-hmC 的其他氧化形式。 5-mC 和 5-hmC 都是 DNA 的表观遗传修饰,可在不改变自身遗传密码碱基的情况下影响 DNA 的调控方式。

5-mC 通常存在于关闭或是位于基因组重复区(repetitive region)的基因上。 5-mC 帮助关闭本不应该开启的基因(取决于细胞类型), 5-mC 分布改变会支持健康细胞转变为癌细胞

与 5-mC 相反, 5-hmC 似乎富集于活化基因上,尤其是脑细胞中。采用一种 Tet 酶形成 5-hmC ,似乎是细胞清除或至少改变 5-mC 提供的“关闭”信号的一种方式, 5-hmC 的功能成为了当前的一个研究热点。

人们已经在一些白血病形式中发现存在 Tet 改变,因此获得这种酶的分子结构信息有可能帮助科学家设计出干扰它们的药物。

尾刺耐格里原虫是一种生活在土壤和淡水中的单细胞生物,以变形虫或鞭毛虫的形式存在;它的近亲福氏耐格里变形虫(Naegleria fowleri)可引起致命性脑感染。程晓东说,他的研究小组选择来自尾刺耐格里原虫的 Tet 酶,是因为它较小较简单,相比于哺乳动物的 Tet 酶更易于结晶,而蛋白质序列仍然与哺乳动物的 Tet 酶相似。

研究人员指出,哺乳动物 Tet 酶似乎具有尾刺耐格里原虫 Tet 酶没有的一个额外的调控结构域;了解这一结构域的作用机制是获得这一尾刺耐格里原虫 Tet 酶结构开启的一个新谜题。

来自埃默里大学医学院的程晓东(Xiaodong Cheng)教授和新英格兰生物实验室的郑钰 (Yu Zheng)博士是这篇论文的共同通讯作者。程晓东教授过去 20 多年来在表观遗传学、甲基化酶的结构学研究领域做出了杰出工作,并取得许多原创性研究成果,曾多次在《Nature》、《Cell》等顶尖学术期刊发表论文,2008 年获得 Albert E. Levy 优秀科学研究奖。

原文检索:

Hideharu Hashimoto, June E. Pais, Xing Zhang, Lana Saleh, Zheng-Qing Fu, Nan Dai, Ivan R. Corrêa, Yu Zheng & Xiaodong Cheng. Structure of a Naegleria Tet -like dioxygenase in complex with 5-methylcytosine DNA. Nature, 25 December 2013; doi:10.1038/nature12905

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