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Nature:丙型肝炎治疗获得胜利

Nature:丙型肝炎治疗获得胜利

最近有一系列临床试验表明,我们正在热火朝天地研发一系列耐受性良好的口服药物;而这些药物能够有效地清除大多数感染者体内的丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)。

丙型肝炎病毒的故事开始于20世纪70年代,当时它被认为是除甲型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染以外的、可在输血后导致肝脏炎症的另一种病原体。1989年,这种病原体被确认为是一种小型RNA病毒,并被命名为丙型肝炎病毒(HCV)。现如今,尽管大多数发达国家都采取了一系列有效的诊断程序,以确保血液供给的安全性,但是静脉注射吸毒仍然会继续导致HCV的新发感染。全世界范围内估计有1.85亿人患有慢性HCV,他们具有较高的肝脏疾病发病风险,包括肝硬化和肿瘤等,严重威胁着感染者的生命。但是最近发表在《新英格兰医学期刊》(New England Journal of Medicine)上的一系列临床试验表明,抗HCV药物的治疗效果得到了迅速的提高。

I型干扰素(type I interferon)是一类能产生强效抗病毒反应的分泌性细胞蛋白。从历史上看,医生们长期以来都是通过静脉注射I型干扰素来治疗HCV感染者的。以干扰素为基础的治疗方法的成功率在20世纪70年代时仅为个位数,而到2002年时,成功率就增加到了50%左右;这一进步主要是通过以下方法而实现的:增加用药剂量、延长疗程、利用聚乙二醇修饰作用增加干扰素化学结构的稳定性以及添加一种名为利巴韦林(ribavirin)的RNA核苷类似物。利巴韦林在单独使用时,其抗HCV活性较弱,但是当与干扰素联合使用时,可以大大增加治疗的成功率,但其中的机制尚不清楚。然而,这种联合疗法需要进行为期24周或48周的疗程,并且容易产生一些可怕的副作用,包括恶心、抑郁和贫血。因此我们的目标仍然是要研发出能够治疗所有患者群体的、高效的、耐受性良好的口服疗法。

HCV病毒有6种高度分化且高度突变的基因型。HCV编码的丝氨酸蛋白酶NS3-4A与RNA聚合酶NS5B是病毒进行复制所必不可少的两种酶;这两种酶是非常热门的药物作用靶点。此外,另一种蛋白NS5A虽然不具有酶促作用,但是也是HCV的必需蛋白。这些蛋白质的抑制剂被称为直接作用抗病毒药物(direct acting antiviral, DAA)。在21世纪时,DAA成为了HCV治疗药物研发的引导目标。2011年末,两种NS3-4A蛋白酶抑制剂获得了相关部门的批准,可与聚乙二醇化干扰素(PEGylated interferon)和利巴韦林联合使用,用于人类HCV感染的治疗,从而使1型HCV感染患者的治疗成功率增加到了70%以上。

然而,这种治疗上的成功只给人们带来了短暂的喜悦感。只有HCV晚期患者接受了这种联合疗法,而其他很多患者都并未使用,主要是因为这种疗法可以导致更多的、往往极其严重的副作用,并且可以引起病毒耐药性问题。从那时起直到现今,许多新型化合物都接受了临床试验的检验。第一种被批准的口服联合疗法是将以NS5B为靶标的DAA和利巴韦林进行联合使用;而与第一种口服联合疗法一样,相关部门于2013年也批准将药效更强的DAA、聚乙二醇化干扰素和利巴韦林进行联合使用。

近期的一系列临床试验向公众介绍了另一种未加入干扰素的、以DAA为基础的口服疗法,这种疗法在不久的将来可能会被批准用于HCV的治疗。由于没有深入研究这种口服疗法的细节问题及其商品名,这些临床试验的若干关键点浮出了水面。首先,这些临床试验包括了口服药物的多种联合疗法,能够使治疗成功率达到95%以上。HCV治疗的“成功”就意味着在停止治疗12周后,患者的体内将检测不到HCV病毒。与乙型肝炎和HIV感染的药物疗法不一样,大多数HCV研究人员认为这一观察终点代表着HCV感染被持久性地治愈了,能够降低进行性肝脏疾病的发病风险。其次,这些疗法能够有效地治疗那些最需要治疗的、但却最难治疗的患者,包括晚期肝纤维化和肝硬化的患者、合并感染HIV病毒的患者,乃至肝脏移植的候选者和受者。同样值得关注的是,新型的药物联合疗法所花费的治疗时间较短(只需要12周,甚至可能更短),产生的副作用也最小;因此,预计很少有患者会中断治疗。

因此从最初的神秘病毒和5%的治疗成功率,我们现在已经进入了治愈率在95%以上的时代(图1)。一切都结束了,是么?其实并不完全是。HCV病毒对这些药物的耐药性如何?由于全世界范围内有将近两亿名感染者,而HCV有6种不同的病毒基因型,且每位感染者每天会产生大约一万亿个病毒突变体,因此HCV很可能会“想方设法”地进化出耐药性。然而,一些新型DAA具有极高的耐药屏障,尤其是sofosbuvir,它的作用靶点是NS5B的活性部位;而研究者们在对多种病毒基因型进行临床观察后,只发现了极少数的耐药性病毒变异体。虽然每种强效DAA的耐药性屏障较低,但是如果联合使用多种DAA的话,就仍然能够非常有效地防止病毒建立起耐药性。尽管如此,将来必然还是会出现病毒耐药性问题,因此在指导医师做出治疗决定的时候应当要考虑耐药性问题。3型HCV的感染在南亚地区非常普遍;但目前所用的药物对3型HCV的治疗效果也较差,即便泛基因型治疗药物正处于研发之中。

Nature:丙型肝炎治疗获得胜利

图1 HCV发展轨迹。在20世纪80年代,输血后可以引起一种神秘的肝脏炎症,而这种肝脏炎症无法用甲型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染来解释;如果用I型干扰素治疗这种肝脏炎症的话,成功率仅为5%左右。1989年,导致此类感染的病原体被确认为是一种名为丙型肝炎病毒(HCV)的RNA病毒。2002年,聚乙二醇化干扰素(PEGylated interferon, PEG-IFN)与利巴韦林的联合疗法获得了批准,这种联合疗法将治愈率提高到了50%左右。到2011年时,包含有HCV特异性的直接作用抗病毒药物(direct-acting antiviral, DAA)的药物鸡尾酒疗法被用于治疗HCV患者,治愈率为75%左右;而最近研究者们对未加入干扰素的、以DAA为基础的口服疗法进行了临床试验,使治疗成功率增加到了95%以上。

另一道障碍是HCV感染者的鉴定问题。大多数患者都没有觉察到他们感染上了HCV,因此仅有少数患者接受了治疗。尽管一些卫生机构建议对高危人群进行全面筛查,但是此类政策的实施极具挑战性,需要耗费大量的时间。此外,一旦HCV感染者得到了确诊,社会将如何支付他们的治疗费用呢?目前在美国,一个疗程(为期12周)的HCV新型疗法就需要花费8万多美元。制药公司之间的相互竞争可能会降低这一价格,但是大多数HCV感染者都生活在一些无法支付新型疗法费用的贫困国家中。幸运的是,目前制药行业正在开展一项活动,为某些国家提供低价药品,例如埃及——估计有10%的埃及人都感染了HCV。最后一点,HCV病毒的清除并不一定代表着将来就不会发生肝脏方面的健康问题了,我们仍然需要对患者的肝脏功能与肿瘤发病情况进行常规性监测,尤其是那些由于HCV感染而引发肝硬化的患者。

有了这些新型药物(已获得的或即将被研发出来的),我们就有办法来清除感染者体内的HCV病毒,可能就不需要使用疫苗了。然而,我们现在所面临的挑战是:如何将这些医学上的伟大进步扩散到全国和全世界范围内的需要者身上呢?——在过去这个任务并没有非常有效地完成。我们希望通过落实这些具有改革能力的HCV治疗上的进步,从而帮助我们为HCV感染和其它广泛流行的人类疾病建立一个成功模型。

原文检索:

Charles M. Rice & Mohsan Saeed. Hepatitis C: Treatment triumphs. Nature, 4 June 2014; doi:10.1038/510043a

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