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施一公连发两篇文章 解析细胞死亡新机制

施一公连发两篇文章 解析细胞死亡新机制

日前,来自清华大学生科院的施一公研究组发表了题为“Structural Insights into RIP3-Mediated Necroptotic Signaling”的文章,解析了RIP3介导的细胞坏死信号途径,为搭建相关的分子作用框架提出了新见解。这一研究成果公布在Cell Reports杂志上。同时这一研究组也解析了另外一种细胞死亡途径,报道了细胞凋亡过程中CED-4凋亡小体与CED-3片段复合体的晶体结构。

早年毕业于清华大学的施一公教授自回国之后就引起了各方关注,虽然经历了不少舆论争议,但他在学术上依然走出了自己的一条道路,回国后这5年里,施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了12篇论文,高水平成果产出的频率,比他在国外时还要高。同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。

细胞的死亡机制一直是生物医学研究的核心热点之一,目前公认的主要细胞死亡类型有三种,第一种是“坏死”,第二种是“凋亡”,第三种是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白质,是一个细胞自我调控的主动过程,因此也被称为“程序性死亡”。

其中细胞坏死(Necroptosis)最初被认为是一类因病理而产生的被动死亡,这些细胞的膜通透性增高,致使细胞肿胀,细胞器变形或肿大,最后细胞破裂。因此被认为是无序的过程,无从进行调控,但是RIP1和RIP3调控研究改变了这种误解,在2005年,这种与死亡受体配基相关的程序性坏死被命名为“necroptosis”。

此前施一共研究组解析了一种关键的细胞坏死相关激酶:RIP1如何受到其抑制剂抑制作用,提供了结构基础,并且也为研发以结构为基础的新型药物提出了新思路。

在这篇文章中,研究人员聚焦于另外一种酶RIP3,这是细胞坏死进程中的一种关键上游激酶,关于其识别和调控假激酶(pseudokinase)MLKL的分子机制,科学家们一直以来了解的都不多。

为此研究人员展开了深入探索,报道了小鼠RIP3激酶结构域, MLKL激酶样结构域,以及两者之间形成的二元复合物的晶体结构。从中研究人员发现,RIP3和MLKL都具有典型的激酶折叠,活性构象中存在自由的RIP3,而MLKL-RIP3的结合会通过AMP-PNP形成非活性构象,得以稳定。在RIP3-MLKL复合体中,RIP3会发生αC螺旋和活性环的显著构象改变,而MLKL相应结构元件也会发生变化。

研究人员还发现,RIP3介导的MLKL的磷酸化,是一种重要的下游信号,对于RIP3和MLKL之间形成稳定的复合物结构也是必不可少的。

这些研究成果为搭建RIP3介导的细胞坏死信号途径框架提出了新分子机制,将有助于从结构生物学方面了解RIP3细胞坏死作用机制。

另外一篇文章中,这一研究组通过解析CED-4凋亡小体与CED-3片段复合体的晶体结构,结合大量生物化学分析首次鉴定并证实了CED-4与CED-3相互作用的界面,发现CED-3通过L2’ loop上的一段疏水氨基酸与CED-4碗状八聚体内部的疏水空腔结合。

这一实验证据改变了该领域此前一直认为的Caspase与其激活蛋白仅仅通过各自N端CARD结构域结合这一固有观念。后续一系列生物化学研究证实CED-3-CED-4形成的稳定复合体可以激活CED-3并提高其酶切活性,进而执行下游凋亡活动。CED-3激活机制的研究为人类caspase家族蛋白激活机制提供了重要线索。

细胞凋亡(程序性细胞死亡)与人的生长、发育、衰老以及死亡息息相关。临床数据表明细胞凋亡的异常会导致严重病变,比如癌症、老年痴呆症等等。因此揭示细胞凋亡的分子机理不仅可以加深我们对这一基本生命过程的了解,还可以对 开发新型抗癌、预防老年痴呆的药物提供重要线索。

细胞凋亡从线虫到人类都高度保守,当细胞接收到凋亡信号后,通过一系列精细调控和传递后,下游的凋亡执行者caspase家族蛋白(CED-3是其中一员)被激活从而诱导凋亡的发生。

施一公教授领导的实验室十五年来一直致力于对细胞凋亡调控机理的研究。但是这条通路上caspase蛋白被激活的具体机制至今仍不清晰。2010年施一公实验室解析了CED-4细胞凋亡小体八聚体的晶体结构,是对CED-4介导的CED-3激活机制研究的重要突破。

延伸阅读:

施一公研究团队在细胞凋亡研究领域取得新突破

原文摘要:

Tian Xie, Wei Peng, Chuangye Yan, Jianping Wu, Xinqi Gong, Yigong Shi. Structural Insights into RIP3-Mediated Necroptotic Signaling. Cell Reports, 03 October 2013; DOI: 10.1016/j.celrep.2013.08.044

Weijiao Huang, Tianyu Jiang, Wooyoung Choi, Shiqian Qi, Yuxuan Pang, Qi Hu, Yanhui Xu, Xinqi Gong, Philip D. Jeffrey, Jiawei Wang and Yigong Shi. Mechanistic insights into CED-4-mediated activation of CED-3. Genes & Dev. August 19, 2013; doi:10.1101/gad.224428.113

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