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Nature:当免疫细胞精疲力竭时

Nature:当免疫细胞精疲力竭时

来自法国的研究人员发现缺失一种叫做 CTPS1 的酶是一种人类免疫缺陷病的基础,由此阐明了代谢在人类免疫反应中的作用,并为治疗白血病一类的疾病指明了途径。相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》(Nature)杂志上。

淋巴细胞是一类在对抗病毒及细菌等微生物中起重要作用的免疫细胞。T细胞和B细胞是淋巴细胞的两种主要类型,当存在微生物抗原分子时,这些细胞会经历一系列的分子转变诱导激活状态。这种反应是由细胞表面的抗原受体所驱动,促成了快速的细胞增殖及增强的免疫保护。在这些情况下的细胞增殖取决于代谢适应,其使得免疫细胞能够合成出细胞分裂所需的 DNA 和 RNA 分子。在这篇文章中,Martin等将增殖淋巴细胞的这种代谢需求与一种新的免疫缺陷疾病联系起来。

作者们对来自几个无亲缘关系的家庭,出生时或非常年幼时即形成了一种严重免疫缺陷的孩子展开了研究。这些患者表现出严重的持续的病毒或细菌感染。免疫学调查使得研究人员认为这些患者有可能是罹患了一种淋巴细胞功能受损的遗传学免疫缺陷疾病。

通过测序受累儿童的 DNA 发现他们都携带了 CTPS1 突变,导致了患者淋巴细胞中缺失 CTPS1 酶。 CTPS1 是哺乳动物中两种形式的 CTP 合成酶之一(另一种为 CTPS2 );这两种酶促使生成了 CTP—— DNA 、RNA 和磷脂代谢所需的一种前体。

研究人员证实正常的淋巴细胞表达 CTPS1 和 CTPS2 :在淋巴细胞激活之前 CTPS1 呈低水平表达,而在激活淋巴细胞之中 CTPS1 表达显著增高; CTPS2 则在非活化的淋巴细胞中呈高水平表达。分析来自 CTPS1 缺陷患者的T细胞和B细胞表明,在没有外源微生物激活的情况下这些细胞的分化不受突变的影响,抗原受体刺激激发的直接分子改变也不影响。

然而在受到抗原受体刺激后细胞的 DNA 合成及增殖能力严重受损,CTP 的细胞内水平也极低。当在正常淋巴细胞中人为减少 CTPS1 表达,或采用 CTPS 酶抑制剂抑制它们的活性时可以再现出这些缺陷。与之相反,借助逆转录病毒介导基因转移将 CTPS1 导入到 CTPS1 缺陷患者细胞中,或是将CTP添加到细胞培养基中则可以纠正这些缺陷。

这些结果表明 CTPS1 和它的产物 CTP 是抗原诱导激活过程中淋巴细胞有力增殖的必要条件,进而阐明了快速的代谢适应对于适当免疫的重要性。缺失 CTPS1 ,抗原刺激的淋巴细胞无法生成充分数量的 CTP,导致了 DNA 合成和细胞增殖缺陷。这些缺陷很大程度上解释了为什么 CTPS1 缺陷儿童会形成致命性的病毒和细菌感染。

新研究阐明了 CTPS1 通过维持免疫反应过程中激活淋巴细胞的增殖,在免疫系统中起着重要且特异的作用。 CTPS1 有可能是特异性抑制淋巴细胞激活的免疫抑制药物一种潜在的治疗靶点。

原文检索:

Emmanuel Martin, Noé Palmic, Sylvia Sanquer, Christelle Lenoir, Fabian Hauck, Cédric Mongellaz, Sylvie Fabrega, Patrick Nitschké, Mauro Degli Esposti, Jeremy Schwartzentruber, Naomi Taylor, Jacek Majewski, Nada Jabado, Robert F. Wynn, Capucine Picard, Alain Fischer, Peter D. Arkwright & Sylvain Latour. CTP synthase 1 deficiency in humans reveals its central role in lymphocyteproliferation. Nature, 28 May 2014; doi:10.1038/nature13386

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