当前位置:首页 > 生物研究 > 免疫学 > 正文

Nature:一口一口吃掉你

Trogocytosis机制是一种细胞吞噬机制,之前只见过免疫细胞具有这种功能。不过现在发现,溶组织内阿米巴原虫(Entamoeba histolytica)也具有这种功能,这种寄生虫会利用这种机制吞噬、杀死宿主细胞。

在免疫反应初期,抗原呈递细胞会捕获抗原分子,然后将其呈现在细胞表面,供B细胞、T细胞、NK细胞等其它淋巴细胞上的受体识别。这些淋巴细胞会与抗原呈递细胞接触,提取这些抗原分子,同时也会提取到抗原呈递细胞的部分细胞膜。这一过程就被称作Trogocytosis作用,trogo在希腊语里就是“啃咬”、“蚕食”的意思。这种Trogocytosis作用能够激活淋巴细胞,启动特异性的抗原免疫反应。到目前为止,我们只在免疫细胞中观察到Trogocytosis作用。但是Ralston等人最近发现,溶组织内阿米巴原虫也具有这种Trogocytosis作用,而且这种寄生虫还可以利用这种作用破坏人体的肠道细胞,就好像我们在肠阿米巴病(amoebiasis)里看到的肠道破坏情况那样。

免疫细胞的Trogocytosis作用借助Src、Syk和PI3K等各种激酶,以及对细胞骨架(富含肌动蛋白)的调控作用和对胞内Ca2+通道的调控作用,从受体细胞表面获取抗原信号,并进行信号传导。这是一个非常迅速的过程,在体外共培养细胞实验中,只需要几分钟就能够完成整个动作。值得注意的是,尽管在整个过程中存在物质交换动作,但是抗原呈递细胞和淋巴细胞在完成Trogocytosis动作之后都不会死亡。

最开始描述Trogocytosis动作时,大家都认为这是细胞从其它细胞处获取营养物质的一种手段,后来我们才知道,这是细胞之间传递信息的一种方式。有人认为Trogocytosis作用是一种非常古老的细胞作用,Ralston等人最近获得的研究成果就是最好的证据,因为溶组织内阿米巴原虫也是一种非常古老的生物。不过出乎大家预料之外的是,Trogocytosis作用居然是溶组织内阿米巴原虫的一种致病作用,这种作用增强了溶组织内阿米巴原虫的毒力,帮助它破坏了宿主的机体细胞。

Nature:一口一口吃掉你

图1 阿米巴样trogocytosis作用。Ralston等人最近发现,溶组织内阿米巴原虫也具有trogocytosis作用,它可以利用这种作用将宿主细胞一块块地吞下,最终导致宿主细胞死亡。细胞之间的这种相互作用是通过各种细胞表面分子介导的,其中就包括糖蛋白和蛋白上附着的糖链分子。细胞彼此之间接触之后就会在粘附分子(adhesion molecules,图中未展示)的作用下稳定地绑定在一起,阿米巴原虫体内的细胞骨架可能为原虫咬住宿主细胞膜提供了原动力。这种细胞物质的传递导致胞内的钙离子水平发生改变,触发了两个细胞内的信号通路。Src、Syk和PI3K激酶参与了这个过程,触发了阿米巴原虫的吞食作用。宿主细胞被阿米巴原虫咬住之后最终就会被吞食并死亡,然后阿米巴原虫又会去寻找下一个目标,继续吞食其它宿主细胞。

在肠阿米巴病病变期间,溶组织内阿米巴原虫会寄居在宿主的结肠内,接触肠上皮细胞,破坏细胞之间的细胞连接,最后通过溶解作用杀死肠上皮细胞。之前的观点认为,溶组织内阿米巴原虫会粘附到肠上皮细胞上,并通过一种尚未明确的机制,将“阿米巴打孔蛋白(amoebapore peptides)”插入到上皮细胞膜上,经过细胞裂解步骤杀死这些细胞。以往的观点还认为,阿米巴原虫会借助吞噬作用(phagocytosis)“吃下”并消化掉正在死亡的肠道上皮细胞。不过Ralston等人的研究发现,阿米巴原虫会一口口地吃下宿主细胞,直至细胞最后死亡。如图1所示,吃下一个细胞之后,再瞄准下一个目标。

这种Trogocytosis样的吞食机制与一口吞下一整个细胞的阿米巴样的吞食机制有着本质上的区别。虽然还不清楚是什么因素决定阿米巴原虫选择哪种吞食机制,不过有些学者的研究结果显示,阿米巴原虫的吞食机制与同时具备Trogocytosis作用机制和胞吞作用机制的免疫细胞有共通之处。比如这两种胞吞作用都需要富含肌动蛋白的细胞骨架动员起来,也都与多条信号通路相关。

有意思的是,Ralston等人的研究结果表明,之前已经执行过Trogocytosis作用的阿米巴原虫处在一种活化状态,相比未活化的阿米巴原虫具备更高的吞食活性和杀宿主细胞活性,这说明Trogocytosis作用能够改变阿米巴原虫的行为特征。Ralston等人还首次向我们展示了活体组织内的Trogocytosis作用,证明完成该过程需要阿米巴原虫先侵入组织,最后才能导致宿主的机体发生病理改变。而且试验发现,阿米巴原虫可以利用Trogocytosis作用吞食在试验过程中加入的各种细胞,比如肠上皮细胞、淋巴细胞、肠组织细胞和红细胞等细胞,因为这些细胞各自都有不同的表面组成情况,所以在进行Trogocytosis作用时,阿米巴原虫与细胞之间应该都发生了同一种相互作用。

所以我们可以猜测,阿米巴原虫在进行Trogocytosis作用时的第一个步骤(细胞粘附),应该是在一种所有细胞都共有的表面分子(比如糖蛋白和糖脂上都富含的糖被分子)的帮助下才完成的,不会依靠T细胞完成Trogocytosis作用时依赖的T细胞受体(T-cell receptor, TCR)这样的特异性表面分子。在阿米巴原虫表面含量最丰富的糖基化分子(glycosylated components)就是脂蛋白磷酸化聚糖分子(lipopeptidophosphoglycans)和Gal/GalNAc凝集素分子(Gal/GalNAc lectin)。这些阿米巴原虫表面分子上的糖基化修饰物可能会与宿主细胞表面的糖基化分子结合、粘附在一起。Ralston等人获得的研究数据就支持了这种假说,因为Gal/GalNAc凝集素分子是阿米巴原虫与宿主细胞粘附的必需因子。

尽管T细胞受体与Gal/GalNAc凝集素分子之间存在各自的特点和特异性,但它们彼此之间在信号传导特性方面也存在一些非常有意思的相关性,比如抗原与T细胞受体之间的亲和力就比较弱,Gal/GalNAc凝集素分子与宿主细胞糖基化位点之间的亲和力恰好也比较弱;再比如这两条信号通路的活化都需要将细胞表面的分子连接成微聚体(microclusters),也都需要一小块胞浆区(cytoplasmic domain)的参与;这两条信号通路也都需要受体细胞的Src激酶活性。不过这些都只是相关性,目前还没有证据表明T细胞受体与Gal/GalNAc凝集素分子在结构方面有任何的相似之处。

研究阿米巴原虫的trogocytosis作用对于阿米巴原虫活化的意义也是一个非常有意思的课题。有一种假设认为,宿主细胞表面的分子激活了某条信号通路,加强了阿米巴原虫对宿主细胞糖分子的亲和力。之所以出现这种假设是因为最近的研究发现,糖代谢与阿米巴原虫的致病作用相关。那么这些信号通路是否就是阿米巴原虫(而不是淋巴细胞)借助trogocytosis作用杀死宿主细胞的必需因子呢?对经过trogocytosis作用活化的阿米巴原虫和未被活化的阿米巴原虫的基因表达谱进行全面的比对可能会有所收获。更进一步的研究还可能发现阿米巴原虫是否会同时进行trogocytosis作用和胞吞作用,每一种吞食作用都是由哪些信号通路激活的。虽然这些问题还等待我们去研究,但是阿米巴原虫具备trogocytosis作用这已经是一个非常重要的发现了,不仅对于我们认识阿米巴病有新帮助,还可以帮助我们更深入地了解其它系统里宿主与病原体之间的相互作用,以及免疫细胞的功能和相互作用等等其它方面的信息。

原文检索:

Nancy Guillén. Infection biology: Nibbled to death. Nature, 09 April 2014; doi:10.1038/nature13223

阅读次数:  
更多 相关资讯:
    无相关信息

发表评论