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Science:内外合力拉响危险免疫红色警报

Science:危险免疫红色警报

人体的免疫系统的设置就像一个家庭安全系统;细胞外面的传感器就像行动探测器一样,当有入侵者在灌木丛中移动时就会发出滴答声响,细菌似乎就是这样的嫌疑犯。十多年来,研究人员已经知道一组称之为 Toll 样受体(TLR)的外部传感器能够检测到细菌就在附近。

现在,来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员确定了细胞内部的一个传感器信号通路。这些内部传感器就像屋内的行动探测器:它们会触发求助警报——来自免疫系统的反应。这项发表在 9 月 13 日《科学》(Science)杂志上的最新研究表明,外部和内部传感器协同作用检测了细菌细胞膜的相同的组件:脂多糖(LPS)分子。

通过揭示免疫系统区别可疑活动及真正威胁的机制,这项研究有可能促成感染性休克新疗法。感染性休克是免疫系统对细菌感染出现的一种过度反应,其造成的弊大于利。

研究人员表示,在抗感染防御过程中,你希望能够将停留在细胞外以及进入到细胞内的细菌区别开来。你可以将外部传感器视作是一种黄色警报;它们告诉我们有细菌存在。但这些细胞有可能是存在于错误地方的一些普通细菌,也可能是能够引起严重感染的极危险细菌。内部传感器发挥红色警报作用;它们警告我们存在有不良意图的细菌,它们具有侵入和操控我们细胞的遗传能力。

机体通过提高受攻击区域附近的血管通透性来对细菌感染做出反应,使得免疫系统细胞离开血流,寻找并破坏细菌。流体渗漏到感染周围的区域,引起特征性的肿胀。这有利于对抗感染,但当感染失去控制时,全身发生这样的免疫反应,会造成血压下降,心脏负担过重,导致器官衰竭甚至死亡。在美国每年有 75 万人遭受感染性休克,造成了近 170 亿美元的花费。

大约一半的感染性休克病例是由于生成 LPS (又称内毒素)的细菌所引起。事实上,大部分关于内毒素性休克的知识都来自于给动物注射高剂量的 LPS 研究。例如,以往的研究指出了 TLR4 基因的细胞外部传感器作用,没有 TLR4 基因的小鼠抵制内毒素性休克。

此前,在 2013 年 1 月《Science》杂志上的一项研究中,这组科学家证实在细菌进入细胞之时一种叫做 caspase-11 的传感器,caspase-11 听到了警报。但他们并不清楚构成细菌细胞的成千上万的分子中哪些分子启发了这一新传感器。

在当前最新的研究中,研究人员调查了异物的哪些部分遭到了检测。他们拆开并将细菌的不同组块传送到了细胞的胞质室区内。让他们惊讶地是,他们发现细胞内的 caspase-11 和细胞外的 TLR4 传感器一样,正在检测同一分子 LPS。研究人员想知道两种传感器之间是否存在某种关联。

通过在败血症动物模型中开展大量的实验,研究人员证实内部和外部警报通过一个两步防御机制协同发挥作用: TLR4S 首先看到细胞外面的 LPS,其将内部 caspase-11 警报设置到警戒状态。当达到极高剂量时,LPS 进入细胞,使 caspase-11 警报出错。最终生成了导致细胞死亡的红色警报信号。在感染过程中,免疫系统实质上是放火烧掉入侵细菌周围的房子,来夺去它的复制场所,使其暴露于更有效的免疫防御。然而,在败血症过程中,太大的火势造成了休克的发生。

研究人员表示,阐明传感器响应细菌感染激活的机制,可能有助于研究人员开发出一些新方法预防或治疗感染性休克。

研究人员指出,在患者体内的感染性休克比在实验系统中的要复杂的多。研究人员计划下一步理清,是否相同的传感器在感染性休克患者体内出现了异常。如果这样科学家就可以找到一种方法阻断它们从而阻止患者死亡。

原文检索:

Jon A. Hagar, Daniel A. Powell, Youssef Aachoui, Robert K. Ernst, Edward A. Miao. Cytoplasmic LPS Activates Caspase-11: Implications in TLR4-Independent Endotoxic Shock. Science 13 September 2013; DOI: 10.1126/science.1240988

Youssef Aachoui, Irina A. Leaf, Jon A. Hagar, Mary F. Fontana, Cristine G. Campos, Daniel E. Zak,Michael H. Tan, Peggy A. Cotter, Russell E. Vance, Alan Aderem, Edward A. Miao. Caspase-11 Protects Against Bacteria That Escape the Vacuole. Science, January 24 2013; DOI: 10.1126/science.1230751

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