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李斌等人发现T细胞相关负调节分子通路


Stub1 介导的 FOXP3 降解导致炎症微环境下 Treg 细胞免疫抑制功能的失活

日前,中科院上海巴斯德研究所李斌课题组与约翰·霍普金斯大学医学院潘凡实验室开展的合作研究取得阶段性进展:通过生化及分子免疫学研究手段与疾病动物模型等实验方法紧密结合,他们发现了一个有趣的 LPS-TLR4-Myd88- Stub1 - FOXP3 负调节通路, 揭示了炎症情况下导致 FOXP3+ 调节性 T 细胞免疫抑制功能失活的分子新机制,对进一步深入理解炎症环境下 FOXP3+ 调节性 T 细胞功能稳定性及其调节具有重要意义,有助于为免疫相关疾病治疗如感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、肿瘤、器官移植等提供新的药物靶点及临床干预手段。相关研究论文刊登在了近期出版的《免疫》(Immunity)杂志上。

FOXP3 是决定调节性 T 细胞( Treg )分化及功能的关键性转录调控蛋白,主要表达于天然调节性 T 细胞(nTreg )及诱导性调节性 T 细胞 (i Treg ) 中,对 Treg 细胞的免疫抑制功能至关重要。前期研究结果显示炎症因子信号可以导致 Treg 细胞免疫抑制功能的失活,其分子机制尚不清楚。

在本研究中,上海巴斯德所硕博连读研究生陈祚珈等在李斌研究员指导下,发现在感染及其他炎症微环境中,在“危险信号” 如发热、细菌脂多糖、促炎症因子等刺激下,人源 Treg 细胞诱导表达热胁迫蛋白分子伴侣 HSP70 及 E3 泛素连接酶 Stub1 。分子伴侣 HSP70 招募 Stub1 结合到 FOXP3 蛋白上,促进其第K227、K250、K263、K268 四个主要赖氨酸位点发生K48-连接的泛素化及蛋白酶体降解,使得 Treg 失去 FOXP3 蛋白介导的转录抑制功能,从而获得某些 Teff 细胞相关效应基因如 IFN-ã 的诱导表达及免疫反应的激活。约翰·霍普金斯大学医学院潘凡实验室博士后Joseph Barbi等通过小鼠原代 Treg 细胞验证了人源 Treg 细胞的相关原始发现并通过小鼠肠炎疾病动物模型在体内加以证实。

本研究首次揭示了负调节 FOXP3 蛋白稳定性的分子信号通路,鉴定出其 E3 泛素化酶 Stub1 , 可以在分子伴侣 HSP70 j介导下导致 FOXP3 蛋白的降解。本发现为筛选小分子抑制剂促进炎症条件下 Treg 细胞稳定性提供了创新性线索。相关原始发现已申请了两项国际专利。

美国国立卫生研究院著名免疫学家 John O'Shea 博士 和 Yashimine Belkaid 博士受《Immunity》杂志邀请为本文及另一篇发现 FOXP3 去泛素化酶USP7的同期相关论文撰写了题为“A Degrading View of Regulatory T Cells”的特邀评论,认为本研究开拓了调节 FOXP3 蛋白降解途径的新通路,发现了本领域尚未深入理解的炎症信号影响 FOXP3 蛋白水平,乃至可能影响到调节性 T 细胞表型稳定性的分子机制。

该研究获得了国家自然科学基金委员会生命学部面上项目(30972702, 31170825)及医学部首届中美(NSFC-NIH)生物医学合作试点项目(81161120417), 中科院百人计划, 上海市科委青年科技启明星计划等经费支持。

原文检索:

Zuojia Chen, Joseph Barbi, Shurui Bu, Huang-Yu Yang, Zhiyuan Li, Yayi Gao, Dilini Jinasena, Juan Fu, Fang Lin, Chen Chen, Jing Zhang, Ning Yu, Xiangpei Li, Zhao Shan, Jia Nie, Zhimei Gao, Hong Tian, Yangyang Li, Zhengju Yao, Ying Zheng, Benjamin V. Park, Ziyi Pan, Jing Zhang, Eric Dang, Zhiguang Li, Honglin Wang, Weibo Luo, Liwu Li, Gregg L. Semenza, Song-Guo Zheng, Karin Loser, Andy Tsun, Mark I. Greene, Drew M. Pardoll, Fan Pan, Bin Li. The Ubiquitin Ligase Stub1 Negatively Modulates Regulatory T Cell Suppressive Activity by Promoting Degradation of the Transcription Factor Foxp3. Immunity, 22 August 2013; DOI: 10.1016/j.immuni.2013.08.006

Arian Laurence, Yasmine Belkaid, John J. O'Shea. A Degrading View of Regulatory T Cells. Immunity, 22 August 2013; DOI: 10.1016/j.immuni.2013.08.017

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