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Science:百日咳疫苗困局

Science:百日咳疫苗困局

图中绿色的腊肠状的东西就是百日咳杆菌(B. pertussis),它们就吸附在我们人体呼吸道上皮细胞的纤毛上。

一种更安全的疫苗竟然在不知不觉中让致死性的百日咳(whooping cough)这种疾病的发病率有了大幅度的攀升。

2010年,美国加利福尼亚州报告发现了9000多名百日咳患者,当地的公共卫生部门为此发出了大范围的警告。百日咳在过去是一种小儿常见疾病,不过自从在几十年前出现了百日咳疫苗之后,这种疾病几乎就已经绝迹了,然而近来又有再度流行的趋势。继加州之后,美国的明尼苏达州、华盛顿州、北卡罗来纳州等其他几个州很快也都出现了百日咳大爆发疫情(pertussis),这说明一定在哪出了问题,而且是非常严重的大问题。

美国范德堡大学(Vanderbilt University in Nashville)的疫苗专家Kathryn Edwards等人意识到,这种情况很有可能与她们当初在20世纪90年代大力推广的一款安全性更高的百日咳疫苗有关。因为这种疫苗虽然安全性更高,但是和老款疫苗相比,新款疫苗产生的免疫保护力却不够持久。Edwards自己的女儿当年就因为接种了老款的百日咳疫苗而并发了非常严重的副作用,“出现这种情况真是让人觉得难堪,我们也很沮丧。我这辈子花了这么多的时间和精力在这件工作上,本来我们还很兴奋地认为自己已经解决了百日咳疫苗的问题(主要指安全性方面的问题),可没想到我们竟然错了。” Edwards难过地说道。

实际上,老款疫苗在百日咳的防治工作中曾经创下了不可磨灭的功绩,因为接种老款疫苗,全美国在1976年当年的百日咳患病人数才只有1000人左右。不过美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, CDC)在2012年做过一次百日咳方面的统计工作,他们累计了历年来全美国所有的百日咳患者人数,结果发现美国共计有5万多人感染过百日咳,发病人数最多的一年是在1955年,当时有数百名住院的婴幼儿被感染,还有18名患者因为百日咳丢掉了性命。在欧洲、澳大利亚和日本,也都出现过接种了百日咳疫苗的幼儿大规模地患上百日咳疾病的问题。

这种老款的百日咳疫苗就是我们熟知的百白破疫苗(DTP),其中包含有灭活的百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、白喉类毒素(diphtheria)和破伤风类毒素(tetanus particles),接种之后能够预防百日咳、白喉和破伤风这3种疾病。而在新款的百白破疫苗DTaP中,使用的只是纯化的百日咳杆菌组份。科研人们开展了大量的研究工作,试图了解为什么这种新款的疫苗不能像老款疫苗那样产生持久的免疫保护力。研究工作也取得了一些成果,从细菌本身和我们人体自身的免疫反应这两方面都发现了几个有关的原因。还有一些疫苗科研人员则一直在尝试对老款疫苗进行改造,想方设法地在不损失疫苗免疫保护效果的前提下降低疫苗的毒副作用。可是经过多年的努力之后他们发现,这问题解决起来可不是那么简单。

副作用没了,保护效果也没了

老款的百白破疫苗诞生于20世纪40年代,从诞生至今在全球已经注射过数十亿次。但是这种疫苗有很大的副作用,幼儿接种之后容易出现高热(high fever)和癫痫(seizure)等问题,所以曾再度引发过一阵已经消停了半个多世纪的抵制疫苗接种的运动。虽然研究表明,老款的百白破疫苗和脑损伤之间的关联性相当小,而且接种疫苗也几乎不可能会直接对接种儿童造成永久性的脑损伤,但是在20世纪80年代,有一帮家长因为自己的孩子接种百白破疫苗之后出现了不同程度的毒副作用,所以将疫苗的生产厂家告上了法庭,而且最终还打赢了官司,以至于很多疫苗生产厂家都为此退出了这个市场。据美国辛辛那提大学(University of Cincinnati in Ohio)的微生物学家Alison Weiss回忆,那时人们常常会冲到科学会议的会场上高喊‘是你们杀了我们的孩子!’

研究发现,接种DTP疫苗之后之所以会产生副作用,最主要的原因就是因为百日咳杆菌细胞膜内的内毒素(endotoxin)引发了强烈的免疫刺激作用。所以在DTaP疫苗中就去除了这些内毒素。在20世纪90年代末,美国和其他几个富裕国家都已经全面用DTaP疫苗替代了DTP疫苗。

这是因为DTaP疫苗的效果看起来也不错,而且还没有DTP疫苗那样的副作用。“我们的护士都是在家庭拜访时进行疫苗接种工作的。所以她们最清楚谁接种了老式的DTP疫苗,谁接种了新的DTaP疫苗。据她们反应,这两种疫苗的区别是显而易见的,DTaP疫苗的反应要小得多。但是幼儿在接种DTaP疫苗之后产生的抗体滴度却并不低,甚至还会比DTP疫苗高一些。” Edwards介绍说。现在,在孩子2个月至5岁之间,都会接种5次DTaP疫苗,然后在他们12岁时再加强注射一针(加强注射时会稍微减少一点接种的剂量)。

大量有关百日咳流行性爆发的消息让公共卫生官员们感受到了巨大的压力。因为DTP疫苗的事情,所以这些公共卫生官员们对公众对疫苗的不信任情绪极度敏感。

美国卫生与公众服务部国家免疫接种办公室(National Vaccine Program Office at the U.S. Department of Health and Human Services)的主任Bruce Gellin就着重强调了这种具有讽刺意味的现象,他说道:“DTP疫苗就是现代反接种运动的导火索,这场反接种运动引发了一连串的连锁反应,开发出反应性更低的新疫苗也是这些连锁反应的后果之一,但是到了今天,我们也为此付出了代价。”美国CDC脑脊膜炎及疫苗防治疾病事务部(Meningitis and Vaccine Preventable Diseases Branch)的流行病学专家Thomas Clark也补充说:“由于公众对全菌疫苗产品的安全性存在质疑,所以我们开发了不含全菌的疫苗新产品。我们可不想他们又对这种新疫苗的保护效果产生质疑。”

DTaP疫苗在上市数年之后,它的问题才慢慢地暴露出来,这是因为DTaP疫苗产生的免疫保护力衰退得非常慢,Clark课题组于去年11月在《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association)上发表了一篇文章,他们在文中也提到了这一点。他们发现不含全菌的疫苗在接种的头一年里效果非常好,但是其保护效果在5年之内会逐渐下降,其他的研究也发现了同样的问题。Clark课题组还发现,幼儿如果接种传统的DTP疫苗,哪怕就接种一次,他们在百日咳疫情爆发时不被感染的几率也要比接种DTaP疫苗的儿童高出1倍多。Weiss认为,这些研究表明,问题就出在疫苗上。

为什么会出现这种差异,科学家们也不太了解,因为关于百日咳疫苗的保护机制这个问题,他们还没有充分的研究清楚。血清学研究表明,即便接种过DTP疫苗,成人还是会被百日咳杆菌感染,只不过大人们被感染之后一般都不会发病,即便发病了,他们也不会想到自己的咳嗽是因为感染了百日咳杆菌而引起的。“关于百日咳和我们人体自身免疫反应这方面的情况,我们居然了解得这么少,我真的是没想到。”在美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration in Bethesda, Maryland)负责呼吸道病原体和特种病原体检测实验室的微生物学家Tod Merkel这样说道。

在DTP疫苗中含有十几种不同的百日咳抗原,其中灭活的百日咳杆菌也能充分地刺激我们人体的免疫系统,使其分泌保护性抗体。而目前在全世界广泛使用的DTaP疫苗则只含有一至四种百日咳抗原,当然里面还是包含了比较重要的百日咳毒素(pertussis toxin)。目前在美国市场上销售的这两种疫苗里还都含有另外两种百日咳杆菌的表面蛋白——丝状血凝素抗原(filamentous hemagglutinin antigen, FHA)和百日咳杆菌粘附素蛋白(pertactin)。

接种DTaP疫苗之后能够针对上述这些蛋白产生很高滴度的特异性抗体,但是这些抗体并非全都具有保护作用。比如在瑞典和德国都进行过试验,试验发现,接种DTP疫苗的人即便体内针对FHA和百日咳杆菌粘附素蛋白产生的抗体滴度不太高,但是也能够提供很好的保护效果。

美国辛辛那提大学的Weiss(University of Cincinnati)介绍说:“百日咳杆菌会过度激活我们人体的免疫系统,产生异常的免疫反应,比如FHA就能够刺激人体产生大量的白介素10(interleukin-10),这些白介素10分子就能够刺激机体分泌大量的抗体,但是这种反应反而会抑制我们人体正常的抗菌免疫反应。”

百日咳杆菌内毒素反倒是一个非常关键的免疫保护性因子。虽然内毒素会引发一些副作用,比如让我们发烧等,但是它也可以激活我们人体的天然免疫反应(innate immune response)。和针对特定抗原分泌特异性抗体的适应性免疫反应(adaptive immune system)不同,更“原始的”天然免疫反应会消灭一切来犯的革兰氏阴性菌,其中就包括百日咳杆菌。这才是传统的DTP疫苗能够产生持久保护力的主要原因。

多项研究表明,因为大范围接种DTaP疫苗,百日咳杆菌也正在发生突变,这让DTaP疫苗面临的局面变得更加不利,即便在疫苗接种初期能够诱发较强的免疫反应,还是达不到较好的保护效果。比如最近在美国、法国和澳大利亚都发现了不含百日咳杆菌粘附素蛋白成分的新型百日咳杆菌毒株,这就让含有百日咳杆菌粘附素蛋白的DTaP疫苗的保护效果大打折扣。Clark等人的发现尤其令人关注。Clark的课题组于今年的2月7日在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上发表了一篇文章,他们在最近爆发过百日咳疫情的美国费城进行了一次调查,结果发现,在12个院内幼儿患者中的11名患儿体内都发现了不表达百日咳杆菌粘附素蛋白的新型百日咳杆菌毒株。Clark强调说:“在之前爆发的历次百日咳疫情中,我们从来没发现过这种毒株。”

Science:百日咳疫苗困局

自从开始接种DTaP疫苗以来,美国每年的百日咳患病人数就开始逐年攀升。

DTaP疫苗2.0版

目前,公共卫生专家们正在想办法提高现有疫苗的保护效力。由于百日咳杆菌是广大无免疫保护力幼儿的大敌,所以美国CDC下属的免疫接种工作咨询委员会(CDC’s Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP)从去年开始建议孕妇也应该加强接种一次DTaP疫苗。咨询委员会的专家们希望通过加强注射的方式至少为婴儿提供1年的保护力(避免妈妈被感染)。另外,母亲体内的抗体能够通过胎盘,也能够通过母亲的乳汁直接为胎儿提供免疫保护。英国有一项尚未公开发表的研究数据显示,这项从去年10月开始启动的孕妇加强免疫计划已经取得了不错的效果。

但是最近屡次爆发的百日咳疫情也提示我们,年龄较大的幼儿需要更持久的免疫保护。所以有人建议对青少年进行第二次强化免疫,即在从出生到16岁这个阶段里,一共需要接种7次百日咳疫苗。不过由于这种方案的成本收益评估(cost/benefit assessment.)结果较差,所以该方案在今年6月召开的ACIP大会上被暂时搁置了起来。目前最好的方案还是想办法改进DTaP疫苗。

“现在看来,我们还是得回过头来把研究重点放回到百日咳杆菌上,由于我们盲目自信,认为百日咳的问题已经得到了解决,所以这十年来几乎没有人再关注这个领域。”法国第一大疫苗生产商——赛诺非巴斯德公司(Sanofi Pasteur)的咨询顾问,著名的疫苗专家Stanley Plotkin介绍道。虽然从事百日咳研究的实验室的数量在近年来大幅减少,但是在这个领域有着丰富经验的核心科研人员都还在,而且现在的试验技术手段,比如动物模型等也都要比20世纪90年代好得多。Merkel等人在去年就发现,狒狒(baboon)能够更准确地反映我们人体免疫系统对百日咳杆菌产生的免疫反应,所以对于开发疫苗的工作而言,狒狒是一种更好的动物模型,要比之前使用的猕猴(macaque monkeys)好得多。

学术科研单位和疫苗制造企业也都在寻找其他的方法。他们将来可能会在百日咳疫苗中添加一些其他的成分,比如能够帮助百日咳杆菌感染人体的腺苷酸环化酶毒素(adenylate cyclase toxin)等。瑞士巴塞尔的诺华公司(Novartis)正在开发一种含有经过人工修饰的百日咳毒素(pertussis toxin)的新型疫苗。这款疫苗在20世纪90年代开展的临床实验中取得了非常好的效果,但是却一直没在美国和欧洲的大部分国家注册。还有一部分科研人员把目光瞄准了目前在疫苗中使用的免疫佐剂(adjuvant)——铝(alum)。也许他们能够找到新的佐剂,让非全菌疫苗重获新生。

也有一部分人希望对全菌疫苗进行改造,在保留其免疫保护作用的同时尽可能地减少毒副作用。法国INSERM生物医药研究所的微生物学家Camille Locht等人就开发出了一种活的百日咳杆菌疫苗,这款疫苗中含有的3种百日咳毒素都是经过遗传灭活的,或者是通过遗传操作技术被彻底去除了。试验发现,这种疫苗以喷鼻吸入的方式接种之后,试验小鼠能够获得比较强的免疫保护力,而且效果要远远好于非全菌疫苗。目前这款新型疫苗还只在小范围的临床试验中验证过对人体的安全性。美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles)的感染性疾病专家James Cherry和加拿大英属哥伦比亚大学(University of British Columbia, Vancouver)的Rachel Fernandez,以及捷克科学院(Academy of Sciences of the Czech Republic in Prague)的Peter Sebo等人正在研制一种灭活的全菌疫苗,该疫苗含有经人工遗传学修饰的,脱毒的百日咳内毒素。

不过研制一种新的疫苗,并且使其获批上市,用于接种婴儿,这需要做大量的工作,存在很多的困难和问题。改变DTaP疫苗中与百日咳相关的成分也会改变疫苗对破伤风和白喉的预防效果,在某些地方使用的DTaP疫苗中甚至还含有乙型肝炎病毒(hepatitis B)、脊髓灰质炎病毒(polio)和乙型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza type b)的抗原成分,如果对疫苗的成分进行调整,这更是会影响对这几种疾病的免疫保护作用。而且一款新疫苗上市至少需要好几年的时间,投入数百万美元。通过销售现有疫苗就能够赚钱的生产企业是不会有动力从事开发新疫苗这项费力还不讨好的工作的。

但是Clark和其他的流行病学专家认为,如果政府和生产企业不采取行动,那么在使用DTaP疫苗的国家里,百日咳患者的人数肯定会进一步增加。

原文检索:

Arthur Allen. The Pertussis Paradox. Science, 2 August 2013; DOI: 10.1126/science.341.6145.454

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