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Nature:重要免疫调控子BACH2基因


日前,美国国立卫生研究院(NIH)的科学家们发现了一个称作为 BACH2 的基因在诸如多发性硬化症、哮喘、克罗恩病、乳糜泻和1型糖尿病等多种过敏和自身免疫性疾病的形成中起重要的作用。相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》(Nature)杂志上。

在正常情况下被确认为是机体“自我”组成部分,并不会触发免疫反应的正常细胞和组织,在自身免疫性疾病中却遭到免疫系统的攻击。自身免疫还可发生在感染性疾病和癌症中。

以往的研究结果表明, BACH2 基因发生微小变异的人们往往会形成过敏或自身免疫性疾病,免疫系统缺陷是这些疾病的共同特点。在这项研究中,研究人员利用小鼠证实 BACH2 基因是免疫系统反应性的一个重要调控子。

发现免疫系统中的一个组件在调控免疫功能中起着如此广泛的作用,或可解释过敏和自身免疫性疾病患者通常 BACH2 基因发生改变的原因。这有可能是为这些疾病开发新型治疗的第一步。

利用全基因组关联研究分析人们之间的遗传变异,确定特定变异是否与特殊性状相关,是获得这一研究发现的关键。这些研究表明,来自不同自身免疫性疾病患者的DNA中, BACH2 基因往往有轻微变异,从而为新研究奠定了基础。

研究人员表示,借助全基因组方法可以探查 BACH2 对所有基因的作用。这使得科学家能够更清楚地了解 BACH2 在免疫系统中的重要功能。

免疫系统是由多种细胞类型构成,它们必须一致行动才能维持健康平衡。被称为 CD4+T 细胞的白细胞在免疫系统发挥双重作用。一些 CD4+T 细胞可激活免疫反应,而另一些称作为调节性T细胞的 CD4+T 细胞,则发挥反向功能抑制免疫反应。这一双重性作用非常重要,因为失控的免疫反应可造成免疫系统攻击机体自身细胞和组织,导致过敏和自身免疫性疾病。过度组织炎症是失控性免疫反应的一个标志。尽管组织炎症是免疫反应的一个常规组成部分,过度的炎症可导致组织和器官损伤,有可能潜在致命。据研究人员所说,目前对于 CD4+T 细胞变为激活/炎性T细胞或是调节性T细胞的机制还不是很清楚。

研究人员表示,研究发现 BACH2 基因在小鼠体内发挥重要作用,调控了炎性细胞和调节性细胞之间的切换。 CD4+T 细胞缺失 BACH2 基因会使得它们变为炎性细胞,甚至在通常会导致保护性调节细胞形成的情况下。”

研究人员发现,当小鼠缺失 BACH2 基因时,它们的细胞会变为炎性细胞,小鼠在出生后的头几个月会死于自身免疫性疾病。当他们采用基因治疗将 BACH2 重新插入到 BACH2 缺陷细胞中时,小鼠生成调节性细胞的能力得到恢复。

研究人员指出,尽管从前发现了一些在炎性细胞或调节性细胞中起特定作用的基因, BACH2 调控了两种细胞类型之间的选择,因此它在维持免疫系统健康平衡中发挥了关键性的作用。这一基因和著名作曲家 Bach 共享其名是恰当的,它编排了免疫反应中的许多元件,这些元件就像管弦乐队中的各种乐器一样,必须一致行动才能演奏出和谐的交响乐。

研究人员认为,这些研究发现对于癌症也具有重要意义,因为癌症借助于调节性T细胞阻止了抗免疫反应破坏它们。

研究人员计划下一步尝试操纵 BACH2 基因活性,目的是开发出一种新的癌症免疫治疗。在研究结果可以被应用到临床环境中之前,在小鼠体内开展的这项研究必须能够在人类得到复制。

原文检索:

Rahul Roychoudhuri, Kiyoshi Hirahara, Kambiz Mousavi, David Clever, Christopher A. Klebanoff, Michael Bonelli, Giuseppe Sciumè, Hossein Zare, Golnaz Vahedi, Barbara Dema, Zhiya Yu, Hui Liu, Hayato Takahashi, Mahadev Rao, Pawel Muranski, Joseph G. Crompton, George Punkosdy, Davide Bedognetti, Ena Wang, Victoria Hoffmann, Juan Rivera, Francesco M. Marincola, Atsushi Nakamura, Vittorio Sartorelli, Yuka Kanno, Luca Gattinoni, Akihiko Muto, Kazuhiko Igarashi, John J. O' Shea & Nicholas P. Restifo. BACH2 represses effector programs to stabilize Treg-mediated immune homeostasis. Nature, 02 June 2013; doi:10.1038/nature12199

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