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Science:长期被忽视的病毒感染机制

Science:长期被忽视的病毒感染机制

病毒感染的过程总是相似的,它们先入侵宿主细胞,然后利用宿主的DNA复制和蛋白生产机器进行增殖。

与其它RNA病毒一样,流感病毒在释放自己的基因组之前,需要克服一个重要的障碍——病毒衣壳。衣壳能在病毒传播过程中维持它的稳定性,还能保护病毒基因组不被降解。

迄今为止,人们还完全不清楚病毒衣壳是如何裂开的。ETH Zurich、Friedrich Miescher生物医学研究所和Szeged生物研究中心的研究团队在本周的Science杂志上发表文章,首次阐明了衣壳破裂这一关键过程。

研究人员发现,甲型流感病毒的衣壳上携带有蛋白废物(aggresome)标签,即非锚定泛素。这种标签能激活组蛋白去乙酰化酶(HDAC6),HDAC6结合在细胞支架的马达蛋白上,它与泛素结合后会拆散“垃圾块”,以便细胞降解和清除垃圾。

病毒衣壳被这样的机械力撕开,释放内部的遗传物质。然后,病毒RNA在转运因子的帮助下,穿过细胞核上的孔洞。病毒基因组进入细胞核之后开始复制,并利用细胞生产新的病毒蛋白。

这一发现令研究者们大为惊讶。细胞的废物处理系统是非常必要的,如果垃圾蛋白处理不够快,它们就会聚集起来。细胞必须先将结块的蛋白拆成小块才能降解。这是人们首次发现,流感病毒能利用这一机制。

病毒衣壳破裂所需的时间也令人感到意外,这一过程大约会持续二、三十分钟,而整个感染(从病毒结合细胞表面到RNA进入细胞核)过程是两小时。“这是一个渐进的复杂过程,”参与这项研究的Yohei Yamauchi说。

为了验证自己的发现,研究人员构建了相应的小鼠模型。研究显示,流感病毒感染HDAC6缺陷型小鼠的能力明显弱于野生型小鼠,而且病毒无法与废物处理系统挂钩。

Ari Helenius教授领导的这项研究,开辟了一个全新的领域。此前,人们基本没有关注过动物病毒如何打开衣壳,而这又是感染过程中最重要的阶段之一。“我们忽视了拆开衣壳的复杂性,”Helenius说。

已知的HDAC6抑制剂主要靶标两个活性区域。然而,阻断酶活性并不能阻止HDAC6结合泛素。“我们需要找到能够阻止HDAC6与泛素结合的物质,”Yamauchi说。研究者们已经从HDAC6结构中获得了启示,正在计划后续的实验。

原文检索:

Indranil Banerjee, Yasuyuki Miyake, Samuel Philip Nobs, Christoph Schneider, Peter Horvath,Manfred Kopf, Patrick Matthias, Ari Helenius, and Yohei Yamauchi. Influenza A virus uses the aggresome processing machinery for host cell entry. Science, 24 October 2014; DOI:10.1126/science.1257037

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