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Nature:有关埃博拉病毒的疑问

Nature:有关埃博拉病毒的疑问

到目前为止,科学家们已经对导致埃博拉出血热的病毒有了很多了解——但是,仍然还有许多谜团等待他们去解开。

对世界上大部分人而言,这场爆发于非洲的灾难性的埃博拉病毒感染,似乎是一夜之间横空袭来的。但是,在Leslie Lobel看来,我们应该早就能够预测到这场病毒传播的到来。

2012年,Lobel和一个研究团队一起,在乌干达对埃博拉病毒及相关病毒进行了为期六个月的研究。在此期间,这些病原体在中非地区导致了至少四起相互独立的病毒感染爆发,有超过100人受到感染。

Lobel是来自以色列Ben-Gurion University的一位病毒学家,在他眼中,这些小范围的病毒爆发就犹如一场地震来临之前的震感。他们当时都认为,在这里一定会出现什么事情;更大的爆发一定会到来。

与Lobel一样,也有一些科学家预测到有一天会出现病毒的大爆发流行——而目前人类正在经历的这场已经夺去差不多5,000人生命的病毒大爆发证实了他们预见的正确性。共有5种紧密联系的病毒种属被科学家称为“埃博拉病毒”;导致这场病毒感染大流行的是扎伊尔埃波拉病毒(Zaire ebolavirus),也就是我们惯常所说的”埃博拉病毒“。埃博拉病毒(the Ebola virus)、马尔堡病毒(Marburg virs)和Lloviu病毒(Lloviu virus)一起,共同组成丝状病毒属,该病毒属直到20世纪60年代才被鉴定发现。所有的丝状病毒都具有相同的结构,并且大部分可以导致威胁人类生命的出血热。

针对这些曾经被忽略的病毒的研究开始于2001年。那一年,美国发生了炭蛆病毒攻击事件,该事件促使政府开始投入大量资金,对可用于生物恐怖袭击的致命病原菌进行研究,并且设立专门的实验室,以保证病毒研究的安全性。科学家们已经发现了病毒的致病机制,并且开发出了首批试验性疫苗及疗法,有望有效阻止病毒的感染。来自美国得克萨斯大学医学院(University of Texas Medical Branch)的微生物学家Thomas Geisbert指出,用于生物防御类的研究资助数额巨大。他已经从事埃博拉病毒研究26年之久了。

但是,当我们对丝状病毒了解得越多,就发现自己的知识其实还很有限。科学家们怀疑,在世界的其它地方,一定还存在着更多的丝状病毒成员,只是暂时没有被发现。他们也在努力寻找究竟哪些动物是丝状病毒的天然宿主,而人类感染丝状病毒的大爆发事件又为何频繁发生:在过去的21年里,总共出现了19次大爆发,仅今年就出现了3次。想要回答这些问题并不容易,因为我们无法预测这些大爆发的出现,而进行丝状病毒研究的实验室需要最高级别的安全措施。

在过去一段时间里,研究者似乎对控制埃博拉病毒爆发采取的是观望的姿态——但是,当事态升级后,科学家们无疑需要站到前列来了。研究者们认识到,只有对埃博拉病毒的生物学机制及控制方法了解清晰,才能够真正阻止病毒的传播。Michael Osterholm是明尼苏达大学传染病研究与政策中心(University of Minnesota’s Center for Infectious Disease Research and Policy)的一名公共卫生科学家,他指出,他们还需要获得信息,包括埃博拉的病毒学机理,感染后的临床表现以及流行病学数据。在这些情况下进行研究的难度是相当大的,但是获取这些信息又的确十分重要。基于这些认识,Nature号召科学带头人对针对埃博拉病毒及其它丝状病毒最紧急的科学问题进行讨论——如果能够解开有关这些病毒的谜团,就有可能阻止另一场灾难性大爆发的出现,或者遏制当前正在发生着的传播。这是他们的想法。

丝状病毒来自何方?

2007年7月,乌干达的一位矿工感染了马尔堡病毒(Marburg virus)。当时他正在乌干达的一个山洞里勘察铅矿和金矿。乌干达政府在事件发生后立即关闭了山洞,由美国疾病控制与预防中心(CDC)研究人员带领的一支调查队伍介入调查。他们希望能够回答一个困扰了人们几十年的问题:丝状病毒的天然宿主到底是什么动物?这个问题从第一类丝状病毒——马尔堡病毒于1967年被发现以来,就一直是个谜。马尔堡病毒首次发现于欧洲的一个实验室,感染者是负责为实验室引进猴子的工作人员。丝状病毒感染对猴子、人类、及其它猿类动物的高致死性表明,灵长类动物并非丝状病毒的天然宿主:因为,一旦病毒杀死太多的宿主,那么其自身就无法繁衍传播,很快就会灭亡了。有迹象表明,蝙蝠可能是科学家们所寻找的病毒天然宿主,但是,想要证明这一点,科学家们必须找到被感染的蝙蝠。

研究者们捕捉了1,300多只栖息在洞穴里的蝙蝠,并且对其进行血液检测,鉴定是否存在马尔堡病毒感染。他们最终找到了一直想要寻找的结果:从五只埃及果蝙蝠(Egyptian fruit bats)体内分离到了马尔堡病毒,而这些蝙蝠没有一只显示感染症状。该研究小组还在邻近的另一个洞穴找到了更多的受感染蝙蝠,那个洞穴之前也与一起马尔堡病毒爆发有关。

对于病毒是如何从蝙蝠传染给人的,目前还没有完全清楚,尽管最有可能的方式是通过体液接触。感染马尔堡病毒的蝙蝠,在实验室内被证实其口腔内存在病毒,因此,其它动物有可能由于食用沾上蝙蝠唾液的水果而被感染。明确其它丝状病毒的宿主也很关键。来自美国陆军传染病研究所的(US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases)病毒学家John Dye指出,只有对此了解清楚了,才能更好地做好预防。

研究者们目前强烈怀疑蝙蝠也是埃博拉病毒的天然宿主。1976年,在首次埃博拉病毒感染流行期间,首先被感染的6个人是在苏丹的一个工厂里工作的,他们所在的房间曾是蝙蝠的栖息地。研究者已经从蝙蝠体内分离获得了埃博拉病毒的抗体,以及病毒其它小片段的遗传物质。但是,想要证实蝙蝠的确是病毒的天然宿主的难度是很大的——还没有人能够从蝙蝠体内分离获得埃博拉病毒,而病毒爆发的罕见性和零星分布的特点,也使得追踪病毒的来源十分困难。埃博拉病毒感染爆发发生于许多不同的地点,只有某些情况下,发生于接触过蝙蝠的动物或人。“这就好像你面对的是整个热带雨林,”来自亚特兰大CDC的分子病毒学家 Jonathan Towner说,他在乌干达捕捉了许多蝙蝠用于马尔堡病毒研究。

眼下正在发生的这场埃博拉病毒流行,被认为起始于2013年12月,几内亚的东南部,当时,一名两岁的男孩死于一种神秘的疾病,并且迅速感染了其他家庭成员及医务工作者。目前,人们对待这场流行感染的反应,主要集中在如何遏制它,而不是对其追根溯源。“这场公共卫生危机是前所未有的,” Towner说。“在这个节骨眼上,没时间去做更多其它研究。”

丝状病毒的存在有多广泛?

丝状病毒并非只存在于蝙蝠和灵长类动物体内。这一点在2008年,在菲律宾发现了爆发于猪群的疾病,即得到了阐明。菲律宾官方寻求外界帮助,对此疾病进行调查。当研究者抵达时,他们发现,猪感染了雷斯顿伊波拉病毒(Reston ebolavirus)——人们首次于1989年从菲律宾进口至美国的猴子体内发现了这种病毒。猪感染埃博拉病毒的发现令人震惊,因为在那之前,还未曾发现埃博拉病毒会感染家畜。而且那并非特例:2012年,在中国也出现猪感染Reston ebolavirus的事件。但是,Reston病毒似乎对人类的危害性没那么大。在菲律宾猪场工作的人们体内都含有该病毒的抗体——也就是说,猪已经将病毒传染给了他们——但是没人因此患病。

2011年,科学家证实猪也可以感染扎伊尔埃波拉病毒(Zaire ebolavirus)。现在人们认为,猪可以作为多种丝状病毒的宿主,同时感染多种丝状病毒,因此有可能使得病毒交换遗传物质,最终产生新的、可以使人类患病的病毒种属。Erica Ollmann Saphire是斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的一位从事丝状病毒研究的结构生物学家,他指出,现在更加实际的问题是,我们是否需要担心Reston病毒?如果该病毒的确不会使人类患病,那么是否有这么一种可能性,就是它是否会发生改变,在未来具有致病性?

科学家目前对不同种类丝状病毒及其地理分布的认识可能还只是一个开端。已知的丝状病毒名单直到最近才有所增加:第五种埃博拉病毒(Bundibugyo ebolavirus)于2007年在乌干达被发现,Lloviu virus则于2011年在西班牙的死蝙蝠体内被分离出来。北海道大学(Hokkaido University)的病毒学家Ayato Takada表示,他们很有可能在世界的其它地方找到更多的其它类别的丝状病毒。这类病毒分布的广泛性比我们预想的要大得多,这说明其存在的时间已经相当长了——也许几乎贯穿人类历史。而且,当病毒从动物身上传染至人类时,也许科学家们也只是发现了其中的一小部分感染爆发事件。目前,研究者正在努力寻找发生动物感染人事件的发生频率,而且当发生病毒转染时,有多少会最终导致人类患病。2010年,有一个研究小组报道,在加蓬的某些地区,有多达20%的人携带Zaire ebolavirus抗体,说明他们曾被病毒感染但未患病。

Lobel也指出,这些数据也要谨慎对待,而检测到的抗体也可能来源于与埃博拉病毒很相似的病毒。在他的研究中,那些感染埃博拉病毒后幸存下来的人,与未感染者对病毒的免疫应答方式有所不同。他和其他一些研究者目前正在对更多的丝状病毒感染幸存者的免疫应答方式进行研究。

眼下一个迫在眉睫的问题是,目前爆发的这场Zaire ebolavirus感染,病毒是否有可能产生突变,增强毒力。其快速的传播过程提示我们,这株病毒可能与我们所了解的有所不同——有可能变得更容易在人与人之间传播。来自马萨诸塞州剑桥Broad Institute 的病毒学家 Kristian Andersen指出,我们需要开始对2014年这次爆发中的病毒株进行研究,看一看与之前的是否有什么不同,或者是否的确具有更高的传播能力。

Andersen很谨慎地指出,目前还没有研究证据证实以上猜测。尽管有一些研究者担心,病毒有可能突变形成通过空气传播能力的毒株,但大部分科学家相信,病毒不可能在这么短的时间内发生如此大的改变。遗传分析结果表明,此Zaire ebolavirus病毒株在大约十年前,从一种古老的病毒中分离出来之后,已经经过了数百次的突变(Nature http://doi.org/vsd; 2014),但这些突变是否改变了病毒的很多重要特性,还无从知晓。其不可预知的传播特点,被认为是由于病毒来源于非洲的某个地区,那里的人们缺乏对病毒的了解,不知如何加以控制,从而使其有机会扩散到了城镇地区。现在,研究者正在进行更加详细的研究,希望能够阐明病毒的来源及特性。

埃博拉病毒是否会成为我们最可怕的敌人?

今年9月,流行病学家发表了一篇分析报告,该报告中绘制了所有在非洲发生的埃博拉病毒爆发的地点,以及三类有可能是病毒天然宿主的蝙蝠的活动范围。他们还描绘了非洲人口及流动性的变化——例如,每个国家居住在农村和城镇的人口比例。该研究小组希望能够找到那些最有可能发生下一次病毒感染大爆发的区域。

在今年以前,除一例之外,所有感染人的埃博拉病毒事件都可以追溯到中非地区,而Zaire ebolavirus从未在西非被发现。但是“我们不应该为这一次发生在西非的大爆发感到过度惊讶,”来自牛津大学的流行病学家Simon Hay说。他也是上述研究分析的带头人。即使没有将目前的大爆发数据加入进来,他们还是预测了三个重灾区——塞拉利昂、几内亚和利比亚——这三个国家最有可能出现埃博拉病毒感染流行,因为那里的很多人都生活在栖息着大量蝙蝠的区域。该分析总共列出了22个有可能出现埃博拉病毒大爆发的非洲国家,这意味着有2,200万人口有感染风险。

该研究还开始着手寻找丝状病毒爆发频率增加、传播更广泛及规模更大的原因,自病毒第一次被发现以来,可能感染丝状病毒的人口数量已经增长了两倍,自2005年,航空交通也增加了三分之一。对人类而言,病毒并不是主动来侵袭我们的,而是我们自己送上门去的。随着人口数量的增加以及人类交通往来的增多,使得人类得以接触到病毒宿主,然后又不知不觉地将其带到了全世界。“有这样一种看法:这些病毒大爆发之间彼此独立,发生在非洲的偏远地区,在病毒得以扩散到人口中心之前,就已经消失了,”Hay说。“但很显然,这一次的情况有所不同。”他的研究小组发布了相关数据,并希望其他人可以使用这些信息,寻找更加具体的环境因素——那些可以预测下一次大爆发会发生于哪里的各类条件,如气候、地理情况等。

的毒力为何如此之强

埃博拉病毒的毒力为何如此之强?

埃博拉病毒是已知病毒中致死性最高的病毒之一.在目前的这场流行中,大约有60—70%的被感染者失去生命,而在之前的该类病毒大爆发中,死亡率更是达到了几乎90%。(只有狂犬病、天花和少数其它病毒,在没有得到治疗的情况下的致死性可与之相比。)追究埃博拉病毒及其它丝状病毒具有如此高致死性的原因,我们发现,是由于这类病毒感染会诱发机体自身的防御系统对自身进行攻击。

通常而言,当病毒侵袭机体时,会启动来源于机体免疫系统的细胞,这些细胞可以导致炎症反应以及其它反应,从而击退感染。但是,埃博拉病毒却能够在感染机体时,破坏这些站在免疫防御第一线的细胞,从而使机体失去第一道防线。这些死去的细胞也会促发一系列化学物质的出现,这一过程被称作“细胞因子风暴”,进一步使得处于下游的细胞发生死亡,这些细胞在通常情况下会产生具有保护性的抗体。

其它毒力很强的病毒同样会促发“细胞因子风暴”,但是丝状病毒的毒力尤其惊人,因为其可以对相当广泛的组织产生影响。除了免疫系统,埃博拉病毒还会攻击脾脏、肾脏,破坏原本调节体液及化学物质平衡的细胞,也会破坏可以产生具有凝血作用蛋白质的细胞。最要命的是,埃博拉病毒会使肝脏、肺、肾脏失去功能,其它脏器也随之衰竭,血管渗出液体到周围组织。一旦发展到这一步,接下来的便是死亡。

如果科学家们能够阐明那些幸存者们的免疫系统是如何击退病毒的,他们就有可能利用其机理开发有效的疫苗。研究者们已经发现,由于幸存者在之前的病毒感染大爆发的过程中,在体内形成了针对埃博拉病毒的抗体,从而阻止了“细胞因子风暴”的产生,也就保护了自己的免疫系统不受进一步侵害。但是,为什么他们能够做到这一点,而其他人却不行,仍然是个谜团。“我们脑海里萦绕的问题是,他们是如何活下来的?”Lobel说。

正确的治疗可以提高感染者的生存率。在目前的疾病流行中,在发达国家接受治疗的感染埃博拉病毒的人们,与那些在非洲进行治疗的感染者相比,更有可能存活下来,这是因为在发达国家,他们可以得到更加周到的医疗与照顾。尽管没有针对丝状病毒的靶向治疗方法,但是,医生可以对患者进行严密监护,通过静脉滴注或者肾脏透析,及时纠正由于器官衰竭与体液流失所造成的血液内化学物质及蛋白质失衡。“目前,埃博拉病毒感染的高死亡率,是和其发生的区域有关的,”Dye说。“如果能够给予更好的医疗条件,死亡率会有所下降。”

可惜,Osterholm指出,即使是那些能够有效帮助感染者提高生存几率的、最基本的设施,目前在感染重灾区都很难获得。例如,由于害怕医务工作者在进行操作时被感染,口服脱水治疗目前被广泛应用,替代了静脉补液的方法。Osterholm表示,这些方式到底会如何影响患者的预后,是我们急需阐明的问题:在这样的情况下,哪些治疗是有效的?他们所进行的,是否会产生临床影响?

我们有能力阻止病毒扩散么?

之前的许多次丝状病毒感染爆发都是通过相同的方法予以遏制的:隔离和治疗患者,追踪和监控与其接触者。公共卫生官员已经采用这一方法,来遏制埃博拉病毒在尼日利亚和塞内加尔的扩散。但就整个西非而言,在大爆发开始阶段,公共卫生部门的反应是不足的,这使得病毒快速地传播开去。

如果,像有些流行病学家预测的那样,到2015年1月,这一感染波及到了上万甚至几十万的人口,再采取眼下这种公共卫生遏制措施,几乎不可能有效控制感染的流行。首先,不可能招募并训练足够数量的医疗工作者。在这种情况下,正如有些专家说的那样,我们需要一个新的计划。援助机构以及非营利组织已经开始尝试新型的控制方法。在塞拉利昂,政府开始建立隔离中心,从而将患者与其家人及居住社区隔离开来,从而预防病毒传播。但是,在隔离中心,合格的医务工作者比标准的治疗机构要少。因此,这是一个备受争议的方式,因为这似乎是在向人们传达一种信息:患者被关在一个地方等死。但是,政府也承认所面临的残酷现实是,现有的医院已经人满为患,患者不得不被拒绝入院,这无形中也增加了疾病的传染扩散。“所有人都认识到,更低标准的社区机构不是最理想的,但是总比没有要强一些,还是可以在一定程度上减少疾病的传播,”Hay说。

另外一个新的办法是,尝试使用试验性治疗方法和疫苗,这些方法及疫苗都是靶向针对埃博拉病毒而开发的。很多人都在关注一种叫做ZMapp的新药——一种抗体鸡尾酒类药物,通过给小鼠接种埃博拉病毒蛋白而获得,一些感染者服用了该药物。今年8月,研究者报道了ZMapp成功保护了18只感染了埃博拉病毒的猴子,使其免于死亡——这是第一次报道针对动物进行的病毒感染治疗具有如此高的成功率。现在,研究者们正在组织进行进一步的试验,也包括其它的药物及疫苗。

但即使这些治疗被证实是有效的,我们所面临的挑战也并未结束。研究进展最快的领域都是针对Zaire ebolavirus的,该病毒是四种丝状病毒种属中致死性最高的,但是,我们无法确定针对该病毒有效的治疗方法,对其它丝状病毒也具有疗效。Saphire负责一个国际组织,对各类抗体组合进行系统检测,寻找最能有效对抗不同类型丝状病毒的抗体。研究者们希望,有一天,他们能够找到能够对付多种丝状病毒的药物,在感染者一出现症状就立即能够服用,而不需要花费宝贵的时间,用于诊断到底患者感染的是哪种病毒。

随着非洲这次埃博拉病毒大爆发事态的逐渐严重,所有这些工作的紧急性都有了新的定义。今年,美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)、维康信托基金会(Wellcome Trust)、欧盟及各大制药公司都投入了大量紧急事件基金,用于药物与疫苗的研发工作。11月3日,美国医学研究所(US Institute of Medicine)将在华盛顿举行会议,商讨埃博拉病毒研究的日程。该会议也为了消除人们不断增加的疑虑,怀疑病都有可能转变成非洲某些区域的地方病,在未来数年里,进一步使更多的人患病和丧命。

研究者们明白,对待此类病毒大爆发的事件,公共卫生部门的反应力度与措施是重中之重,他们也更加坚定了要揭开这一“杀手”病毒神秘面纱的决心。“现在西非所发生的一切令人绝望,”Saphire说。“这让人们十分希望能够尽快明白到底怎样才能解决这个问题。”

原文检索:

Erika Check Hayden. The Ebola Questions. Nature, 30 October 2014; doi:10.1038/514554a

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