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诺奖得主Science颠覆免疫学传统认知

诺奖得主Science颠覆免疫学传统认知

逆转录病毒(Retroviruses)最为人所知的就是,能够引起诸如如艾滋病一类的传染性疾病或偶然引发癌症。而现在来自德克萨斯大学西南医学中心和瑞典卡罗林斯卡学院(Karolinska Institutet)的研究人员发现,内源性逆转录病毒(ERV)也在机体对常见细菌和病毒病原体的免疫防御中发挥了至关重要的作用。

领导这一研究的是诺贝尔奖得主、德克萨斯大学西南医学中心宿主防御遗传学中心主任及教授Bruce Beutler博士。Beutler因发现了使得哺乳动物能够感知感染,由此触发强有力炎症反应的一个重要受体家族而获得了2011年的诺贝尔生理或医学奖。

Beutler博士说:“大多数科学家都习惯性地认为逆转录病毒通常是有害的。我们发现,内源性逆转录病毒至少执行了一种对于生成保护性抗体至关重要的有益功能。”

逆转录病毒能够插入到其感染的细胞,包括生殖细胞的基因组DNA中。以这种方式并通过一个叫做逆转录转座(retrotransposition)的过程,它们成为了个体基因组的一个主要组成部分。大约45%的个体DNA都是起源逆转录病毒,其中一些保存较好的拷贝被称作为“内源性逆转录病毒”(ERV)。

在发表于《科学》(Science)杂志上的这篇论文中,研究人员发现当B细胞被诸如细菌多糖一类的大聚合物抗原激活时,它们会快速生成保护性的抗体,这一过程被称作为2型T细胞非依赖性(TI-2)抗体反应。这一对于机体防御常见细菌和病毒病原体至关重要的反应依赖于ERV。

在激活的B细胞中,ERV被驱使表达自身的RNA拷贝,随后RNA再通过逆转录酶RNA被拷贝成DNA。一种叫做RIG-I 的蛋白可以检测到ERV的RNA拷贝,而另一种称作为cGAS的蛋白则可检测到ERV的DNA拷贝。这两种蛋白进一步发送信号,让B细胞维持激活状态,增殖并生成抗体。

宿主防御遗传学中心分子生物学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Zhijian "James" Chen博士,在研究中发现了两个关键的蛋白MAVS和cGAS。

Chen 博士说:“这些研究结果表明,RNA和DNA传感信号通路都在检测ERV和激活适应性免疫反应中发挥了重要的作用。”

缺失RIG-I或cGAS信号通路元件的小鼠显示,对II型T细胞非依赖性抗原的反应下降,缺失两条信号通路的小鼠几乎都不显示抗体反应。此外,一些逆转录酶抑制药物也部分程度上抑制了II型T细胞非依赖性抗体反应。

研究的主要作者、宿主防御遗传学中心博士后研究人员Ming Zeng博士指出,一种叫做TREX1的酶通常可以降解细胞质中的逆转录病毒DNA拷贝,众所周知当突变影响TREX1时可引起一种自身免疫疾病。

“但ERV DNA激活B细胞的能力看来好像是生理性的:它是这种T细胞非依赖性抗体反应发生的必要条件,”他说。

凡事均好坏一分为二。卡罗林斯卡学院微生物、肿瘤和细胞生物学系教授Gunilla Karlsson Hedestam博士说:“一旦逆转录病毒成为宿主生殖细胞的组成部分,它们会像基因组的其他任何组成部分一样经受选择以获得有益效应,它们能够激活宿主免疫反应似乎已被利用来让宿主获益。”

Beutler博士质疑,这是否是ERV被利用来达到“良好”目的的一个孤立个案,或许事实上有可能并不都是好的一面。

“有可能这种ERV在B细胞中的‘生理性’激活是炎症和癌症之间的一种新联系,”Beutler说。

原文检索:

M. Zeng, Z. Hu, X. Shi, X. Li, X. Zhan, X.-D. Li, J. Wang, J. H. Choi, K.-w. Wang, T. Purrington, M. Tang, M. Fina, R. J. DeBerardinis, E. M. Y. Moresco, G. Pedersen, G. M. McInerney, G. B. K. Hedestam, Z. J. Chen, B. Beutler. MAVS, cGAS, and endogenous retroviruses in T-independent B cell responses. Science, 2014; 346 (6216): 1486 DOI: 10.1126/science.346.6216.1486

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