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Cell:效应T细胞破坏卵巢癌化疗耐药

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来自密歇根大学医学院的一项研究揭示,在卵巢癌中效应T细胞破坏了基质介导的化疗耐药。

 
密歇根大学医学院的外科、免疫学与生物学教授邹伟平(Weiping Zou)博士及J. Rebecca Liu博士是这篇论文的共同通讯作者。
 
尽管卵巢癌患者对于肿瘤细胞减灭术及铂类药物化疗的最初临床反应通常不错,然而由于耐药肿瘤复发及转移非常常见,患者往往死于她们的疾病。一些针对卵巢癌化疗耐药的研究一直将焦点放在癌症遗传变异、凋亡和药物代谢上。但目前尚不清楚效应CD8+ T细胞在耐药中是否发挥作用及其相关的机制。
 
由于化疗、放疗和肿瘤抗体靶向疗法都依赖于干扰素信号及CD8+ T细胞免疫。不管采用何种类型的疗法,在许多类型的癌症包括卵巢癌中存在肿瘤浸润CD8+ T细胞是一个有利的预后因子。这提出了一种可能:在人类癌症中CD8+ T细胞有可能发挥作用阻止了化疗耐药。在最新的Cell文章中,邹伟平教授和合作者们在卵巢癌中验证了这种可能性。
 
研究人员证实在卵巢癌细胞中成纤维细胞减少了铂在细胞核中的累积,导致了对以铂为基础的化疗耐药。他们证实成纤维细胞释放的谷胱甘肽和半胱氨酸促成了这种耐药。CD8+ T细胞可通过改变成纤维细胞中的谷胱甘肽和胱氨酸代谢破坏这种耐药。CD8+ T细胞衍生的IFNγ通过上调γ-谷氨酰转移酶,转录抑制跨膜氨基酸转运蛋白——胱氨酸/谷氨酸反向转运体(System Xc-),控制了成纤维细胞的谷胱甘肽和半胱氨酸。存在基质成纤维细胞和CD8+ T细胞分别与卵巢癌患者的生存呈负相关与正相关。
 
因此,这项工作揭示了效应T细胞的作用模式:它们破坏了基质介导的化疗耐药。并指出利用化疗与免疫治疗之间的相互影响有着巨大的潜力用于癌症治疗。
 
参阅文献:
Effector T Cells Abrogate Stroma-Mediated Chemoresistance in Ovarian Cancer
Cell, Published: April 28, 2016 Accepted: April 1, 2016
 
Effector T cells and fibroblasts are major components in the tumor microenvironment. The means through which these cellular interactions affect chemoresistance is unclear. Here, we show that fibroblasts diminish nuclear accumulation of platinum in ovarian cancer cells, resulting in resistance to platinum-based chemotherapy. We demonstrate that glutathione and cysteine released by fibroblasts contribute to this resistance. CD8+ T cells abolish the resistance by altering glutathione and cystine metabolism in fibroblasts. CD8+ T-cell-derived interferon (IFN)γ controls fibroblast glutathione and cysteine through upregulation of gamma-glutamyltransferases and transcriptional repression of system xc− cystine and glutamate antiporter via the JAK/STAT1 pathway. The presence of stromal fibroblasts and CD8+ T cells is negatively and positively associated with ovarian cancer patient survival, respectively. Thus, our work uncovers a mode of action for effector T cells: they abrogate stromal-mediated chemoresistance. Capitalizing upon the interplay between chemotherapy and immunotherapy holds high potential for cancer treatment.
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