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Cell:重大发现!科学家首次发现肺部肿瘤可拦截肝脏代谢

研究者Selma Masri (左)和Paolo Sassone-Corsi 发现肿瘤可以重新连接机体的生物钟代谢。Credit: Steve Zylius / UCI

2016年5月9日 讯 --来自加利福尼亚大学欧文分校的一组研究者长期以来一直研究机体的昼夜节律钟如何控制肝脏的功能,如今他们发现癌性的肺部肿瘤可以拦截昼夜节律钟控制肝脏功能的过程并且改变肝脏的功能,相关研究发表于Cell杂志上,文章中研究者首次研究表明,肺腺癌(lung adenocarcinoma)可以影响机体生物钟对机体脂质代谢和胰岛素及葡萄糖敏感性的控制作用。

研究者Paolo Sassone-Corsi表示,对啮齿类动物进行研究发现,肺腺癌可以通过炎症应答来向肝脏发送信号,而这种信号就会重新连接控制机体代谢途径的昼夜节律性机制,最终在炎性作用的影响下,肝脏中胰岛素的信号通路就会被影响,从而导致葡萄糖耐受性的降低以及脂质代谢的重组。

研究人员Masri认为,肺部肿瘤可以控制肝脏中的昼夜节律代谢功能,从而潜在地增强癌细胞的代谢需求,研究者认为代谢组织间的远端连接并不会仅仅在肝脏中发生,而这就揭示了机体中一种系统性的代谢改组状况。机体的24小时昼夜节律控制着所有有机体的基本生理学过程,而生物钟则是机体中内在的一种时间追踪系统,其可以预测到环境的波动并且做出实时改变;然而对这些昼夜节律性的改变就会潜在影响机体的健康,有高达15%的人类机体基因都被昼夜节律模式所调节,而几乎50%的肝脏代谢通路都会被昼夜节律机制所影响。

过去10年以来,研究者Sassone-Corsi通过研究揭示了机体生物钟如何通过影响外界因子来控制多种肝脏那个功能的进行,比如昼夜模式以及营养物质的摄入等,而相关研究也可以帮助研究者阐明诸如癌症等疾病如何影响机体的生物钟。

尽管在过去40年里科学家们在相关研究上取得了很多可喜成果,但癌症依然是一道难以攻破的难关,对于很多癌症患者而言,正常机体功能的恶化是引发其死亡的主要原因。本文研究中,研究者发现肿瘤诱发的机体炎症可以抑制肝脏中胰岛素信号转导通路,从而导致肺癌小鼠出现高血糖症,而脂肪酸的合成同样也会被抑制,从而使得总的胆固醇水平升高。

文章中研究者分析了肺部肿瘤所分泌的特殊因子,随后他们对癌症的代谢效应进行了全方位地绘图,以此来理解肺腺癌如何在代谢组织中充当昼夜节律钟的组织者。最后研究者Corsi说道,后期我们还将深入研究昼夜节律钟的发生机制,以及诸如癌症等疾病如何影响机体的昼夜节律,研究者相信终有一天他们可以开发出新型的干预措施或疗法来帮助维持或恢复机体的健康。

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doi:10.1016/j.cell.2016.04.039
PMC:
PMID:

Lung Adenocarcinoma Distally Rewires Hepatic Circadian Homeostasis

Selma Masri, Thales Papagiannakopoulos5, Kenichiro Kinouchi, Yu Liu, Marlene Cervantes, Pierre Baldi, Tyler Jacks, Paolo Sassone-Corsi

The circadian clock controls metabolic and physiological processes through finely tuned molecular mechanisms. The clock is remarkably plastic and adapts to exogenous “zeitgebers,” such as light and nutrition. How a pathological condition in a given tissue influences systemic circadian homeostasis in other tissues remains an unanswered question of conceptual and biomedical importance. Here, we show that lung adenocarcinoma operates as an endogenous reorganizer of circadian metabolism. High-throughput transcriptomics and metabolomics revealed unique signatures of transcripts and metabolites cycling exclusively in livers of tumor-bearing mice. Remarkably, lung cancer has no effect on the core clock but rather reprograms hepatic metabolism through altered pro-inflammatory response via the STAT3-Socs3 pathway. This results in disruption of AKT, AMPK, and SREBP signaling, leading to altered insulin, glucose, and lipid metabolism. Thus, lung adenocarcinoma functions as a potent endogenous circadian organizer (ECO), which rewires the pathophysiological dimension of a distal tissue such as the liver.

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