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武汉病毒所发现抗病毒天然免疫重要调控因子

近期,中国科学院武汉病毒研究所王延轶研究团队在抗病毒天然免疫方面取得新进展。该团队发现 GPATCH3 可以抑制下游信号复合物的形成,负调控 RIG- I 样受体介导的天然免疫信号通路。相关论文 GPATCH3 negatively regulates RLR-mediated innate antiviral responses by disrupting the assembly of VISA signalosome 在线发表在 PLOS Pathogens 杂志上。

模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)是宿主抵抗病原微生物的第一道屏障,在细胞抗病毒天然免疫过程中发挥重要功能。RIG- I 和黑色素瘤分化相关基因 5(melanoma differentiation-associated gene 5,MDA5)是 RIG- I 样受体(RIG-I like receptors,RLRs)家族的成员,可以识别病毒释放到胞浆中的 RNA,通过一系列信号级联反应,诱导 I 型干扰素及炎症因子的产生,建立抗病毒免疫反应。

在 RIG- I 样受体介导的信号通路中,接头蛋白 VISA 复合物(VISA signalosome)的形成是该信号通路激活所必需的。王延轶在以往的研究中发现 WDR5 促进 VISA 信号复合物的组装和稳定,调控 RIG- I 样受体介导的天然免疫信号通路。该研究中,王延轶团队通过对 cDNA 表达克隆的筛选,发现了抗病毒天然免疫中又一个重要的调节因子 GPATCH3(G-patch domain containing protein)。在细胞内过量表达 GPATCH3,可以抑制 RNA 病毒 SeV 诱导的 IFN- b 报告基因的激活;而敲低 GPATCH3 的表达,RNA 病毒诱导 IFN-B1 及其下游基因的转录明显增强(图 1)。

而且当 GPATCH3 的表达水平下降后,SeV 和 VSV 的复制明显被抑制,表明 GPATCH3 可以抑制细胞的抗病毒免疫反应(图 2)。

接下来,研究人员利用 CRISPR-Cas9 技术构建了 GPATCH3 基因敲除细胞。与野生型细胞比较,RNA 病毒感染后,GPATCH3 基因敲除细胞 IFNB1 基因的转录明显增强,在 GPATCH3 敲除细胞中回补 GPATCH3 后,RNA 病毒诱导的 IFNB1 基因的转录水平与野生型细胞在相似水平,进一步说明了 GPATCH3 可以负调控 RIG- I 样受体介导的天然免疫信号通路。

GPATCH3 作用机理研究表明,病毒可以诱导 GPATCH3 与定位于线粒体的 VISA 相互作用,阻止 VISA 复合物(VISA/TRAF6/TBK1)的形成(图 3),抑制 RIG- I 受体介导的天然免疫信号通路,利于病毒免疫逃逸。

该研究发现了细胞抗病毒天然免疫反应中又一个重要的调节因子——GPATCH3。通过一系列的 GPATCH3 敲低 / 敲除和过表达实验,证实了 GPATCH3 可以负调控 RIG- I 受体介导的免疫信号通路,抑制细胞的抗病毒免疫反应。该研究同时揭示了 GPATCH3 通过阻碍 VISA 复合物形成发挥负调控作用的分子机制,有助于人们进一步了解抗病毒天然免疫信号通路的调节途径。

武汉病毒所研究员王延轶为论文通讯作者,博士研究生聂映为第一作者。该研究得到了国家杰出青年科学基金(31425010)、国家自然科学基金(31321001)、中国科学技术部(2014cb542603,2015cb554302)和中科院重点部署项目的资助。

图 1 敲低 GPATCH3 的表达,RNA 病毒诱导 IFN-B1 及其下游基因的转录明显增强

图 2 GPATCH3 抑制细胞的抗病毒免疫反应

图 3 GPATCH3 阻止 VISA 复合物(VISA/TRAF6/TBK1)的形成

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