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肾脏疾病研究进展一览


2017年5月15日 BIOON/---本期为大家带来的是肾脏疾病发生机制以及治疗方法的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。



(图片摘自www.pixabay.com)


1. NEJM:肾脏移植手术竟然清除了患者体内的HCV!

DOI: 10.1056/NEJMc1705221



对于亟待肾脏移植的患者来说,这可能是一个两难的选择:要么继续在等待名单上排队,要么可以马上得到一个肾脏源,而代价在于这一肾脏是被HCV感染过的。

去年,美国境内就开展了这样的两项临床试验。不过对于接受试验的患者来说,这一决定是完全值得的。最近,医生们称所有接受被HCV感染的肾脏的患者,在接受了抗病毒治疗之后,其体内的HCV得到了完全的清除。

这一疗法的确风险很大,也有可能接受肾脏移植的患者永远都无法治愈HCV的感染。但最近的这两项分别由宾夕法尼亚大学以及约翰霍普金斯大学组织的临床试验能够为数十万等待肾脏移植的患者带来新的希望。

就美国而言,目前有超过10万名患者等待接受肾脏移植,但尽管需求如此急迫,患有HCV的肾脏供体却无法得到批准。许多鲜活的肾脏组织就因为感染了HCV而遭到丢弃。

由于这一临床试验的突破,我们未来也许可以改变这一现状。

去年,来自宾大的肝脏移植专家David S. Goldberg等人招募了38名等待肾脏移植超过1.5年的患者,并针对这一疗法征求了意见。在经过知情人慎重考虑之后,14名表示接受,而研究者们选择其中的10名进行了感染性肾脏移植试验。

幸运的是,所有的患者在接受了为期12周的默克公司提供的"Zepatier"药物治疗之后,移植后患者体内的HCV得到了完全的清除。

此外,由约翰霍普金斯大学组织的另外一项相似的临床试验中,抗病毒疗法同样能够达到相同的效果。

当然,这些结果仍处于初步阶段,还需要进一步的试验加以证实。但研究者们对此十分乐观。

相关结果发表在《The New England Journal of Medicine》杂志上。


2. JASN:新疗法有望让急性肾损伤病人摆脱对透析的依赖

doi:10.1681/ASN.2016040404



在一项新的研究中,来自美国印第安纳大学的研究人员鉴定出一种新的疗法可能有助逆转病人因患上急性肾损伤而遭受的损害,并且可能在未来消除透析治疗的需要。相关研究结果近期发表在Journal of the American Society of Nephrology期刊上,论文标题为"Hydrodynamic Isotonic Fluid Delivery Ameliorates Moderate-to-Severe Ischemia-Reperfusion Injury in Rat Kidneys"。

论文通信作者、印第安纳大学内科副教授Robert L. Bacallao说,急性肾损伤经常在病人接受心脏外科手术或者较长的血管外科手术之后发生。它也能够因创伤导致的失血而发生,因此对军队而言,这是一个常见的问题。

这些研究人员发现就模式大鼠而言,在急性肾损伤发生24小时内将水动力等渗液(hydrodynamic isotonic fluid)运送到它们的左肾静脉中会快速地恢复肾脏中的血液流动,降低促炎性T细胞聚集,改善整个肾脏的功能。

Bacallao说,"我们认为这个过程充分地重建肾脏功能:产生尿液和清除一些导致肾损伤的免疫反应。因此,我们展望一下:你可能潜在地具有一种30分钟就可完成的治疗过程,从而有助消除对透析的需求。"

Bacallao也与这项研究存在私人情感。他的母亲之前在接受三血管心脏外科手术后,患上急性肾损伤,因此不得不开始接受透析。她18个月后死掉了。

Bacallao说,在重症监护病房中,肾功能缺失的病人具有至少50%的基准死亡率。当前的疗法是让这些病人接受透析。透析是是昂贵的和耗时的,显著地影响这些病人的生活质量。

Bacallao说,"透析并不会修复肾脏;它给你提供支持,让你的身体具有修复损伤的机会。但是如果这种修复不能发生,那么你最终不得不终生接受透析。"

Bacallao说,"我们已筹集10万美元资金,并且在一种较大的模式动物中开展了一项成功的概念验证研究。我们接下来的步骤包括以另一种大型动物为研究对象,优化我们的第一代导管,并且制造出一种获得专利保护的设备来可重现性地和安全地开展这个新的治疗过程。"


3. Cell:绘制肾细胞癌免疫细胞图谱,有助开发个人化免疫疗法

doi:10.1016/j.cell.2017.04.016



一项新的研究开始绘制人肿瘤周围的上千种免疫细胞之间的关联,以及它们的身份。一个研究团队发现具有不同临床结果的肾癌具有独特的免疫细胞图谱。这些免疫细胞图谱也能够被用来估计癌症患者的预后。相关研究结果发表在2017年5月4日的Cell期刊上,论文标题为"An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma"。

论文通信作者、瑞士苏黎世大学研究员Bernd Bodenmiller说,"基础研究人员将会对这种工具箱感到非常激动人心,这是因为他们能够更高分辨率地研究他们的免疫细胞或感兴趣的通路,并且在单个肿瘤中或者在不同肿瘤之间比较它。对转化研究人员而言,了解病人肿瘤中存在的这些免疫细胞差异会使得个人化免疫疗法充满诱人的可能性。"

免疫疗法是利用药物激活免疫细胞,从而使得它们像抵抗外来侵入者那样抵抗癌症。肿瘤通过招募免疫细胞使得它对免疫系统是隐藏的,从而有助它能够无节制地生长。肿瘤如此置身于我们的免疫细胞的壕沟里以至于这些免疫细胞形成一种微型生态系统,这种微型生态系统具有在正常组织中无法观察到的细胞间关系。这些图谱前所未有地详细揭示出这种微型生态系统,以及肿瘤免疫细胞之间存在的关联,比如哪些免疫细胞存在于特定的肿瘤中,一种给定的免疫细胞类型出现的频率,以及它们的功能潜力。

在这项研究中,Bodenmiller团队首先选择30到40种能够结合已知存在于许多免疫细胞表面上的特定标志物的抗体,然后利用这些抗体标记肾瘤周围的单个免疫细胞,从而绘制出这些图谱。利用这种信息,一种检测器能够筛选这些免疫细胞,并且揭示出它们的身份和它们是功能性还是缺陷性的。该团队研究了来自73名肾细胞癌患者的肿瘤样品。

Bodenmiller说,"我认为当大多数人看到我们的数据时,他们的第一反应将是它非常混乱。但是如果你花更长一点的时间来研究免疫细胞表型的分布,那么你将观察到它们的分布图谱。随后,计算分析揭示出这种肿瘤微型生态系统中与临床结果相关的免疫细胞类型之间存在关联。我们甚至能够将这种信息输入到一种方程式中来估计病人存活时间。"

Bodenmiller团队为了绘制这些图谱花费了大量的时间和精力,而且费用也比较高,这意味着它们不会是很快地用于标准治疗当中。Bodenmiller预计这种技术将会与人类基因组测序那样,会随着时间的推移,具有不断下降的成本。


4. JASN:震惊!肾功能减弱竟然是心血管死亡的主要诱因!

doi:10.1681/ASN.2016050562



一项新研究发现,截止2013年,全世界肾功能减弱导致的心血管疾病死亡人数居然超过肾衰竭死亡的人数。这项研究发表在Journal of the American Society of Nephrology (JASN)杂志上,为肾脏疾病对社会的影响带来了新的认识,也强调了肾脏疾病筛查的重要性。

肾功能减弱对心血管系统健康有严重的负面影响,会增加人体充血性心力衰竭、心脏病及中风的风险。为了研究慢性肾脏疾病(CKD)对心血管系统健康的影响,来自华盛顿大学的医学博士Bernadette Thomas与其数位国际合作者以及国际肾脏病学会和慢性肾脏病预后联盟成员一起评估了来自全球疾病负担研究中1990-2013年期间6个时间点、188个国家的肾脏功能减弱疾病(CKD 3、4、5期)的流行情况。

研究人员估计2013年肾功能减弱与全球4%(220万)的死亡相关,其中超过一半(120万)与心血管疾病死亡相关,96万人由于肾衰竭死亡。对发展中国家及发达国家处于伤残调整生命年(由于生病、失能或者早亡而失去的年数)的人群而言,肾功能减弱是紧跟高收缩压、高体质指数和空腹高血糖的危险因素,与总胆固醇超标相当。

"明白肾病对社会的真正影响需要同时考虑心血管系统健康、晚期肾病及失能等。"Thomas说道,"这对1990年来死亡率逐年升高的发展中国家尤为重要。"


5. Nat Med:心-脑-肾网络调节机体适应"心区不适"的机制

doi:10.1038/nm.4326



心脏衰竭是一类严重的临床疾病,主要症状是心机功能的下降。除了心脏内在的异常之外,通常也伴随着其它器官的功能的紊乱以及系统性因子的失调。这将最终导致心脏衰竭的发生。对此,来自日本东京大学的Ichiro Manabe课题组针对心脏衰竭疾病发生的机制进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《nature medicine》杂志上。

临床研究结果显示,患有心脏衰竭疾病的患者有相当一部分同时患有慢性肾脏疾病,因此,这两种疾病之间可能存在某种联系,但心-肾相互作用对于心脏衰竭疾病的发生有何影响目前并不清楚。有一些研究表明非心肌细胞(nonmyocytes)对于心血管应激反应具有一定的作用,例如,心脏成纤维细胞能够通过分泌一些因子调节心肌细胞的过度增长。某些转录因子的缺陷会导致心肌细胞过度增长的停滞,并且会引发对高压力的不适应症。

巨噬细胞是心肌层中的主要免疫细胞类型。尽管长久以来人们认为心脏巨噬细胞是由外周循环的单核细胞转变而来,但最近的一些研究显示心脏特异性的巨噬细胞是在胚胎阶段就已存在于心脏部位,而且具有一定的自我更新能力。心脏巨噬细胞对于心肌梗塞的发生具有正反两面的作用,这说明这部分巨噬细胞的来源以及功能具有多样性。然而,目前我们对心脏巨噬细胞在心肌肥大以及心脏衰竭中的作用目前并不清楚。

此前作者们已经发现,肾脏的CD细胞能够调节肾脏的炎症以及抗损伤修复过程。CD细胞中Klf5的缺失能够抑制炎性巨噬细胞的累积。在CD细胞中,KLF5能够控制两类钙结合蛋白的表达,进而促进单核细胞的聚集以及其向巨噬细胞的分化。这些发现表明CD细胞是调节肾脏压力的重要识别与调控元件。

在最近的这项研究中,作者们猜测CD细胞是否参与了心脏与肾脏的相互作用。为了检测这一猜想,作者们培育了CD细胞特异性Klf5基因敲除的小鼠CD-Klf5KO,这些小鼠中的大部分都患有主动脉弓缩窄引发的高血压症状,并且在发病60天之后死亡。此外,这些小鼠还出现了呼吸急促以及运动能力下降等症状。另外,这些小鼠的体重相比野生型小鼠也有明显的下降。这些结果表明肾脏CD细胞特异性的Klf5基因的缺失会引发心脏衰竭现象。

进一步,作者发现心脏过载症状会选择性地促进心脏中Ly6C low 巨噬细胞的累积。而当CD细胞中Llf5基因敲除之后,这部分细胞的增殖将受到影响。另外,作者们发现这部分巨噬细胞能够针对心血管的压力过载产生反应,并且起到一定的保护作用。进一步,作者通过原位检测的手段发现了Ly6Clow 巨噬细胞能够针对主动脉弓缩窄症状产生保护性的增殖反应。通过更进一步的分析,作者们发现巨噬细胞能够产生一类叫做"双调蛋白(Amphiregulin)"的因子,并通过这一蛋白起到调节心脏过载症状的作用。

另外一方面,作者还发现CD细胞中的Klf5基因还能够调节肾脏分泌调节因子CSF2,这一调节因子对于肾脏调控主动脉弓缩窄症状具有重要的作用。

最终,作者希望了解为什么心脏压力过载会激活肾脏中的CD细胞。根据最近的一些研究,作者们猜想自主神经系统可能起到了关键的连接作用。为了检测这一猜想,作者们切断了肾主动脉周围的神经网路,这一操作导致主动脉弓的缩窄症状不再能够引发肾脏以及心脏巨噬细胞的保护作用。

综上,作者认为在心脏压力过载现象发生的时候,大脑的神经系统调节肾脏CD细胞激活,并促进心脏中的巨噬细胞的激活以产生保护性的反应。


6. 小心!马拉松会导致短期肾损伤



根据耶鲁大学领导的一项新研究,马拉松比赛造成的身体压力会导致短期肾损伤。由于马拉松比赛越来越流行,因此尽管参赛者的肾脏在2天内恢复,但是该研究还是增加了人们对这种重体力运动对身体潜在长期影响的担忧。这项研究于昨日发表在American Journal of Kidney Diseases上。

2015年美国有超过50万人参加马拉松比赛。尽管部分研究已经表明温暖的季节进行激烈的劳动(如采矿、收割甘蔗、军事训练)会损伤肾,但是人们对马拉松对肾的影响却了解很少。

由医学博士Chirag Parikh领导的研究团队研究了部分参加2015年哈特福德马拉松的参与者。研究团队在他们比赛前后收集了他们的血液和尿液样品,并分析了一系列肾损伤标记物,包括肌酐水平、显微镜观察肾脏细胞形态和尿液中的蛋白质。

研究人员发现82%的参赛者表现出一级急性肾损伤(AKI)的症状,AKI是一种肾无法过滤血液中废物的症状。

"肾对马拉松的反应就像它受伤了一样,情况和医学或手术并发症影响肾脏并住院的病人一样。"Parikh说道。

研究人员声称马拉松导致肾损伤的原因可能是身体核心部位的温度持续升高、脱水或者比赛过程中流到肾脏的血液减少等。

"我们需要进一步研究这些问题。"Parikh说道,"研究已经表明马拉松比赛之后的心脏功能改变,我们的研究为这个故事增加了一些情节--甚至是肾脏也会对马拉松相关压力产生反应。"


7. 维生素E可以降低急性肾损伤风险

DOI: 10.1053/j.ajkd.2016.12.022

急性肾损伤是冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入手术常见的严重副作用。但是根据一项最新发表在American Journal of Kidney Diseases上关于3项随机临床试验的荟萃分析,维生素E或可以将急性肾损伤的风险降低62%。

造影剂诱导的急性肾损伤(CIAKI)是住院导致的急性肾损伤的第三大诱因,占住院诱导的肾病比例的10%,导致病人住院时间延长、费用增加。过去在动物模型中的研究表明抗氧化剂活性降低及活性氧的直接毒副作用是造成CIAKI的原因。此前研究还表明抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸和维生素C可以防止CIAKI,而维生素E作为一种脂溶性抗氧化剂,可能也具有相似的预防CIAKI的功效。

来自伊朗医科大学的Yousef Rezaei和芬兰赫尔辛基大学的Harri Hemil?分析了三项探索补充维生素E对预防CIAKI效果的影像的研究,其中两项在泰国进行,一项在伊朗进行,结果发现三项研究的结果差异不大:三项研究中维生素E可以保护52%-75%的病人免受CIAKI,平均预防率为62%。

由于这三项关于维生素E的研究分别在泰国和伊朗进行,因此还没有证据表明维生素E在西方国家是否也具有相同的效应。据Rezaei博士和Hemil?博士所说:"在短期治疗中无须担心维生素E的安全性,如在冠状动脉介入手术之前注射,同时维生素E很便宜,因此西方国家也应该研究维生素E是否具有相似的效应。"


8. PLoS Genet:揭示基因变异可导致肾病产生

doi:10.1371/journal.pgen.1006609.



IgA肾病(IgA nephropathy),也被称作伯杰氏病(Berger's disease),是一种自身免疫肾病,而且也是肾功能衰竭的一种常见的原因。在一项新的研究中,来自美国、中国、日本、德国、法国和意大利的研究人员揭示出新的遗传线索而有助了解IgA肾病。这些发现对理解和治疗IgA肾病和具有类似的分子缺陷的其他疾病(如炎症性肠病、某些血液疾病和癌症)非常有意义。相关研究结果近期发表在PLoS Genetics期刊上,论文标题为"GWAS for serum galactose-deficient IgA1 implicates critical genes of the O-glycosylation pathway"。

论文通信作者、美国哥伦比亚医学中心医学助理教授Krzysztof Kiryluk博士说,"人们对IgA肾病的病因(不论是遗传上的还是其他方面的)知之甚少,因此我们的发现代表着在更好地治疗这种疾病的目标上迈出重要一步。"

一种被称作免疫球蛋白A(IgA)的抗体在肾脏中聚集,从而导致肾小球(即肾脏的过滤结构)出现炎症。当这发生时,IgA肾病就会产生。在一段时间之后,这种炎症能够阻止肾脏过滤血液废弃物的能力。大约一半的IgA肾病病人发生疾病进展,最终发展为肾功能衰竭。当前没有治愈IgA肾病的方法,但是药物与血压控制一起能够延缓疾病进展。

在IgA肾病病人中,一种关键的分子缺陷是异常的IgA分子O-糖基化。O-糖基化指的是糖分子附着到蛋白的氨基酸残基的氧原子上。O-糖基化在多种生理过程中发挥着作用。家庭研究已证实IgA的O-糖基化问题在IgA肾病病人中是比较常见的,而且很大程度上是遗传因素造成的,不过哪些基因参与其中是未知的。

为了鉴定出与IgA肾病中的O-糖基化问题相关联的基因,Kiryluk博士和同事们对2,633名欧洲血统和东亚血统的人进行全基因组关联研究(GWAS)。论文共同作者、美国阿拉巴马大学伯明翰分校微生物学副教授Jan Novak博士开发出一种新的高通量血液测试方法,并利用这种方法测试了所有参与者血液中的半乳糖缺乏性IgA1(galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1)水平。Gd-IgA1是IgA肾病的一种生物标志物。这种类型的GWAS研究之前从未开展过,这是因为没有一种方法能够在这么多的病人中高效地测试这种生物标志物。

这些研究人员发现两种基因(C1GALT1和C1GALT1C1)发生的变异在具有高水平的Gd-IgA1的人体中更加常见。Kiryluk博士说,"这两种基因在不同的染色体中发现,但是它们制造出的蛋白相互作用而形成一种在IgA的正确糖基化中起着至关重要作用的酶。"

为了证实C1GALT1和C1GALT1C1是否参与O-糖基化,这些研究人员在来自IgA肾病病人和健康对照者的细胞中抑制这两种基因。抑制这两种基因会增加来自这两组人的细胞中的Gd-IgA1产生。

在这些参与者的Gd-IgA1血液水平的总变异性中,这两种基因发生的变异共计导致其中的大约7%。Kiryluk博士说,"鉴于大约50%的变异性是由遗传因素导致的,这意味着大约43%的遗传变异性仍然是未知的。我们从一个相对较小的研究人群开始研究,因此解释个体之间7%的变异性是一个好的开始。随着我们分析更多的病人,我们期待我们将发现更多的基因变异,并且能够开始揭示这些基因变异如何与环境因素相互作用,从而导致疾病产生。"如今,针对大约1万名病人的一项GWAS研究正在进行中。


9. RSC Adv:科学家开发出新型设备 其功能或可匹敌正常人类肾脏的功能

DOI:10.1039/C6RA25641D



日前,一项发表在国际杂志RSC Adv上的研究报告中,来自纽约州立大学的研究人员通过研究开发出了一种能够在药物和疗法研究开发过程中使用的新型肾脏模型,这种新型模型能够替代此前研究人员在活体肾脏中进行的试验。

研究者表示,这种新型模拟肾脏设备是一种多层可重复使用的微流体设备,其掺入了一种多孔生长基质连同一种生理性的液体流,同时该设备末端还围绕有能够进行主动过滤的毛细管(血管小球),即对血液中的废物进行过滤。研究者Sakolish说道,这是一种特殊的平台,其能够帮助我们研究药物和细胞或组织之间的相互作用,尤其是肾脏组织,这种新型平台未来或有望在临床前试验中作为一种动物替代模型来更加准确地指导研究人员在人类机体中进行研究。

研究者认为,这种设备是一种新型的组织工程学平台,其并不能替代人类机体中的器官或组织,研究人员希望以一种简单的方法来重新恢复机体主要器官的功能,并以其作为药物筛选的新型工具,目前寻找新药非常困难,而且昂贵,研究人员就希望能够利用生理学环境下的人类细胞来帮助他们直接寻找最有潜力的新型候选药物,同时帮助确定哪种候选药物具有作用效果。

研究者表示,相比传统培养方法生长的细胞而言,在该设备中生长的细胞能够表现出更多自然的行为,而且设备中血管小球所进行的过滤对于健康的细胞功能非常必要。Sakolish说道,复杂动态的培养环境对于在人类系统中准确预测肾脏药物的毒性非常必要,当我们在传统的静置培养和新型系统中比较生理性肾脏功能以及药物毒性时,我们发现细胞的行为会表现出明显的差异,在这种新型的平台中,细胞的行为非常类似于在机体中的行为,而且相比传统静置培养的细胞而言,新型平台中生长的细胞对药物具有较高的敏感性反应。

研究者表示,此前还有其它研究人员也开发出近端小管的微流体模型,这种模型也是首个提供血管小球过滤的模型;最后研究者Mahler表示,这种新型设备能够在动态、更多的生理环境下利用人类细胞来进行研究,相比动物或者静置细胞培养物而言,从而能够使其更好地预测机体对药物的反应;后期研究人员还需要更为深入的研究来改进这种新型肾脏模型的功能。


10. Nat Med 重磅!研究发现有效预防和治疗胱氨酸尿症引起的肾结石的新药

DOI: 10.1038/nm.4280


胱氨酸尿症是一种可以导致致痛及损伤性肾结石反复发作的遗传疾病,而一项新研究表明常见的膳食补充剂alpha-硫辛酸可以防止胱氨酸尿症小鼠形成结石。这项研究已经引发来自巴克研究所和加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员在相关病人身上开启早期临床试验研究。

在这项发表在《Nature Medicine》上的文章中,研究人员表明alpha-硫辛酸可以增加聚集在小鼠尿道的胱氨酸晶体的溶解性。alpha-硫辛酸是体内和许多食物中自然产生的一种抗氧化剂,在德国已经被批准用于治疗神经相关型糖尿病症状:它被认为可以帮助防止某些细胞损伤,同时还被用于治疗退行性眼和心血管疾病。

"它在这个领域的效应巨大且不曾预料到。"巴克研究所的教授Pankaj Kapahi博士说道,他是论文的共同通讯作者之一,他发现小鼠通常在3个月大时开始产生胱氨酸累积导致的肾结石。"我们能够防止年轻小鼠产生肾结石,并能够延缓已经产生肾结石的小鼠肾结石的发展。我们对于这项研究结果正在走向临床感到很兴奋。"

另一个共同通讯作者、UCSF泌尿学系泌尿结石科负责人Marshall Stoller博士曾经反复的给这些病人做手术。"这些病人亟待更好的治疗方法。"他说道,并补充说现在最常用的药物已经很古老了,疗效不佳且有副作用。Stoller解释说胱氨酸结石很难通过体外冲击波清除,现有的药物对这种疾病疗效很有限。"取出肾结石的过程非常痛苦,和分娩相当,但是许多病人不得不每几个月进行一次手术。"

Stoller现在正在为这项即将在3年后于UCSF进行的临床试验招募胱氨酸尿症病人。"尽管我们在过去30年间逐渐改善了手术操作,但是现在是在一开始就阻止这些结石形成的时候了,这样就可以完全不用手术。"

尽管研究人员计划在其他肾结石疾病模型中检测alpha-硫辛酸的效果,但是Stoller认为现在还不是时候,不应该让各种各样的肾结石病人通过alpha-硫辛酸预防肾结石复发。因为有些肾结石最初是由钙化导致,而这种物质还没在相关的动物模型上进行检测,也许对这些病人无效。

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