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Nature 论文颠覆传统看法!胎儿竟有一套特殊免疫系统

在人们眼中,胎儿总是脆弱的。在受精卵诞生的那一刻起,它需要经历十月怀胎,才能长成一名健康的婴儿。而在这整整 40 周里,胎儿的身体需要不断发育,各类机能才能从无到有,从不成熟到成熟。

▲胎儿的免疫系统,真的不成熟吗?(图片来源:《自然》)

人们相信,胎儿的免疫系统也是如此。在妊娠的过程中,胎儿会不断接触到母体细胞、羊水中的抗原、乃至微生物等会刺激免疫系统做出反应的物质。然而,与成人相比,胎儿的免疫反应并不强烈,许多人也将之归因于胎儿的免疫系统尚未发育完全。“在普通的教科书里,胎儿不对免疫刺激做出反应的观点依然是主流。”瑞典卡罗琳斯卡研究所(Karolinska Institute)的免疫学家 Jakob Michaelsson 教授说道。

今天,发表在顶尖期刊《自然》杂志上的一篇论文也许颠覆了这一主流观点。

▲新加坡国立大学的 Jerry Chan 教授(图片来源:新加坡国立大学)

这项研究的主要负责人之一,新加坡国立大学(National University of Singapore)的 Jerry Chan 教授对学界关于胎儿免疫系统的主流观点并不满意。同时身为一名妇产科医生的他知道,胎儿免疫系统可能与流产、早产、先兆子痫等症状有关,但我们目前对胎儿免疫系统的了解并不充分:由于小鼠模型与人类胎儿之间的巨大差异,从小鼠模型中获得的结论不是非常可靠,而这会影响我们在临床上的判断。此外,为了开发能治疗胎儿遗传疾病的基因疗法或干细胞疗法,科学家们也需要知道胎儿会对这些创新疗法中的外来物质做出如何的反应。因此,Chan 教授与他的同事们一道,深入研究胎儿免疫系统的发育过程。

在庞大的免疫系统中,Chan 教授与团队将注意力集中在了抗体呈递细胞(APC)上。这类免疫细胞能将外源物质进行拆解,并将属于这些异物的抗原展现出来,交由其他免疫细胞来识别。这样一来,T 细胞等免疫卫士就能知道“敌人”的长相,从而对入侵者进行攻击。可以想象,此类抗体呈递细胞在免疫系统的交流环节扮演了重要的作用。

▲抗体呈递细胞在免疫系统的交流环节扮演了重要的作用(图片来源:维基百科)

利用先进的细胞分离手段,Chan 教授等人从发育到第 13 周的胎儿脾脏、皮肤、胸腺、以及肺部等组织中寻找到了充足的树突状细胞(一种抗原呈递细胞)。与成人中的树突状细胞类似,胎儿的树突状细胞也能移动到淋巴结中。然而,对这些细胞的进一步分析发现,它们与成人树突状细胞之间,基因表达的水平差异巨大——在一项分析中,研究人员们发现,有 3000 多条基因的表达量在这两种细胞类型中出现了显著的差异,而其中就包括了一些涉及免疫抑制的基因。

▲胎儿(左)与成人(右)的抗原呈递细胞中,基因表达有着显著不同(图片来源:新加坡国立大学)

研究人员们立即想到,这也许和胎儿免疫系统对母体细胞的耐受有关。为了验证这一想法,他们将胎儿或是成人的树突状细胞,与异体的成人脾 T 细胞进行共同培养。6 天后,他们发现,胎儿的树突状细胞显著诱导了调节性 T 细胞(T regulatory cells)的分化。这类调节性 T 细胞已知能抑制免疫反应,从而对自身抗原产生耐受。换句话说,与成人的免疫系统不同,胎儿的免疫系统在接触到来自于其他人的外源蛋白时,并不会将它们标记为入侵者而进行消灭。相反,它们更有可能通过调节性 T 细胞,选择免疫耐受。

▲该研究的另一名负责人 Florent Ginhoux 教授(图片来源:新加坡国立大学)

“你不会希望发育中的胎儿产生过多的免疫反应,这是非常危险的。对发育来说,这至关重要。”该研究的另一名负责人 Florent Ginhoux 教授说道。利用这种免疫耐受机制,胎儿能确保其免疫系统不对母体细胞做出灾难性的免疫反应。

有趣的是,胎儿的免疫系统并不是一味地忍让。在另一项实验中,研究人员发现,胎儿的树突状细胞有能力识别病原体,并对此作出免疫反应。这和成人的树突状细胞非常接近。这一结果也表明,胎儿的免疫系统其实是有着特异化的功能,而不是像传统观点认为的未臻成熟。

“了解胎儿的免疫系统是非常重要的,”加州大学旧金山分校(UCSF)的免疫学专家 Mike McCune 教授说:“在治疗胎儿上,我们做得一直不够好。”他指出,成人与胎儿免疫系统的差异,有助于将来开发针对胎儿的特殊疗法。

就这样,原本已写入教科书的主流观点,或许将迎来进一步的修改与更新。这就是科学的奇妙之处。我们感谢奋斗于科研第一线的研究人员。正是他们的不懈努力,才让我们对自然,对人体的了解又更深了一步。

参考资料:

[1] Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2

[2] Eye-opening picture of fetal immune system emerges

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