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Plos Biol:研究发现治疗慢性疼痛的新机制



研究人员确定慢性疼痛的新靶点】蛋白质必须在正确的位置在正确的时间在细胞中正常运作。因为它的复杂的树状结构及其功能,这在神经元中比在其他细胞中更重要。托马斯·杰斐逊大学的研究人员现在已经发现磷酸化是一种常见类型的蛋白质修饰,以一种新颖的方式起作用,可以改变对神经元功能和病理性疼痛至关重要的蛋白质的位置。他们发现磷酸化可能发生在神经元外部,并影响蛋白质功能,局部化和疼痛感。

研究发表于7月18日在PLOS生物学中,提供了开发替代现有止痛药物的潜在新目标。

相应的作者Matthew Dalva博士说,尽管我们还没有发现导致这种修改的确切机制,这一发现提供了开发新疗法的目标和一个强大的新工具,用于一般学习突触。

不同于由炎症影响引起的疼痛,病理性疼痛通常来自神经元功能障碍,即使没有根本原因也可以感觉到疼痛,或者在起始事件长时间过去之后继续疼痛,如偏头痛或慢性疼痛。

研究人员已经表明,神经元中的NMDA受体在病理性疼痛中起着重要作用,但在许多其他神经学过程如记忆和学习中也是重要的,使其成为直接药物抑制的不良目标。

在一系列研究中,达尔瓦博士和纽约大学和德克萨斯大学达拉斯分校的同事们都表明,为了应对疼痛,第二受体ephrin B受体在神经元之外被磷酸化。这种细胞外蛋白质修饰使得ephrin B受体EphB2能够粘附到NMDA受体上。这种相互作用然后将NMDA受体移动到突触空间,并且改变NMDA受体功能,导致疼痛敏感性增加。

研究人员还表明阻断EphB2与NMDA受体之间的相互作用阻断疼痛的化学物质。相反也是如此。通过人为地促进这两种受体之间的相互作用,神经元对疼痛变得过敏,使得仅仅触摸会引起痛苦的反应或异常性疼痛。

Dalva博士说:“由于对疼痛引起神经敏感性的蛋白质修饰发生在细胞外,所以它为我们提供了更容易的药物开发目标。 “这是疼痛管理领域的一个有希望的进步。”

磷酸化可以驱动NMDA受体到突触位点的发现为神经科学家提供了一种研究突触发育,学习和记忆以及疼痛的新工具,所有这些都取决于NMDA受体对突触位点的定位。

参阅文献:

Kenji Hanamura et al. Extracellular phosphorylation of a receptor tyrosine kinase controls synaptic localization of NMDA receptors and regulates pathological pain, PLOS Biology (2017). DOI: 10.1371/journal.pbio.2002457
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