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林圣彩教授课题组在 Nature 杂志上发文阐释 AMPK 响应葡萄糖的机制

  7 月 19 日,厦门大学林圣彩教授课题组在国际顶级学术杂志《自然》上发表了题为“Fructose-1,6-bisphosphate and aldolase mediate glucose sensing by AMPK”—“果糖 1,6- 二磷酸和醛缩酶介导 AMPK 感知葡萄糖”的研究性论文,揭示了机体感受葡萄糖水平并调节代谢模式的机制。

  葡萄糖是生物中最基本、最主要的营养物质,它不仅是机体能量的主要来源,也是生物质合成的主要原料。因此,葡萄糖的水平对于生物体是极其重要的。然而,在生活中,体内葡萄糖水平的波动是十分常见的,这是因为我们不可能每时每刻都在摄入葡萄糖:睡一大觉、剧烈运动几个小时或者太忙了没时间吃饭,都会引起葡萄糖水平的显著下降。这时,机体能够触发一套有效的过程应对这类“不利情况”,其中最为关键的就是激活“代谢的核心调节”——AMPK。在葡萄糖水平下降时,被激活的 AMPK 能够迅速启动脂肪、蛋白质的分解代谢,关闭它们的合成代谢,从而起到维持机体的能量和物质代谢的平衡,弥补机体因葡萄糖不足引起的胁迫压力。

  那么,机体如何感受葡萄糖水平下降,并“传递”给 AMPK 使其激活呢?这个问题还远没有弄清楚。目前的理论把葡萄糖看作一种“能量信号”,它的下降将引起细胞内的能量分子——ATP 含量的下降,进而引起另一种代表低能量状态的分子——AMP 水平的上升,AMPK 的激活剂从而直接激活 AMPK。可惜的是,目前并没有一种生理状态能够对应上这种理论。

  林圣彩教授课题组的这项研究正是发现了生理状态下机体感受葡萄糖水平的机制。通过研究他们发现,无论在不含葡萄糖的细胞培养条件下,还是在饥饿的低血糖的动物体内,都不能观测到 AMP 水平的上升,这充分说明了机体有一套尚不为人知的、独立于 AMP 的感应葡萄糖水平的机制。在进一步的研究中他们揭示了这一完整过程:葡萄糖水平下降将引起的葡萄糖代谢中间物——果糖 1,6- 二磷酸(fructose-1,6-bisphosphate)水平的下降,该过程进一步地被糖酵解通路上的代谢酶——醛缩酶(aldolase)感应,因为醛缩酶正是将含有 6 个碳原子的果糖 1,6- 二磷酸裂解成三碳糖的酶,一旦醛缩酶“吃不到”由葡萄糖衍生的果糖 1,6- 二磷酸,它便“翻脸”,传递给也正是林圣彩教授课题组先前发现的溶酶体途径进而激活 AMPK。该过程完全不涉及 AMP 水平,即能量水平的变化,是一条全新的、完全建立在实际的生理情况上的通路。

  林圣彩教授进一步地把葡萄糖水平总结为一种“状态信号”,以区别于传统的“能量信号”。他介绍,葡萄糖的存在本身就是一种“状态”,可以引起一系列生理生化反应。葡萄糖水平对机体代谢的调节不需要“绕道”能量水平,而是可以直接地被感知,进而让细胞感受到“富足”,启动合成代谢;而葡萄糖水平下降时,细胞感知到“贫穷”,关闭合成代谢。对于生物体来说,能量水平的稳定是至关重要的,ATP 水平的下降对机体的伤害是巨大的,因此等到能量水平下降再作出应激反应很可能为时已晚。“状态信号”的存在使得机体能够“前瞻性”地应对复杂的外界条件和各种应激压力,保证生命活动的有序进行。林圣彩教授最后说:“生物体是进化的完美产物,可以说是神奇甚至神圣的,它拥有许多超乎我们想象的绝妙机制来克服各种困难。今后,我们将以更宽阔的眼界和更全面的知识去审视,去研究能量、物质代谢和生物体应激反应之间的统筹、互作与调节的复杂而又深刻的关系。”据悉,该葡萄糖感知通路的发现对开发用于治疗肥胖症,乃至延长寿命的药物具有深远的意义。

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