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大规模癌症基因组研究发表《Nature》文章

共同第一作者圣裘德发育神经生物学系助理成员 Paul Northcott 博士(左)和文章作者之一的高级生物信息研究科学家 Xin Zhou 博士在讨论 DNA 分析数据

生物通报道:髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑瘤。大多数患者年龄在 16 岁以下。主要有 4 个亚组:Wnt、Sonic Hedgehog (SHH)、3 组和 4 组。这些亚群由不同基因变化驱动,起始于不同细胞,常常表现出不同临床状况。Wnt 组中,约 95% 患者可以成为长期存活者,3 组患者只有 50%。目前,尚无针对 3 组和 4 组肿瘤的靶向治疗,但是它们却占全部髓母细胞瘤病例的 65-70%。

这项研究调查了近 500 例患者的肿瘤和正常组织的全基因组测序数据,1256 个髓母细胞瘤 DNA 甲基化和表观遗传互补数据,392 个肿瘤标本的基因表达数据。基因组数据是为了分析细胞所携带的完整遗传信息,表观基因是为了鉴定调节基因活性的化学修饰,转录组是为了读取已表达的基因。“分层基因、表观遗传和转录数据,结合良好的分析工具,使我们在高度复杂和高度变异的癌症中发现过去没能找到的信息,”圣裘德儿科医学系主任、文章作者 Paul Northcott 说。“利用先进基因组技术,洞察引起髓母细胞瘤的基因异常,是开发靶向治疗模型的必经之路。”

本文还发现了两个最新疑似致癌基因:KBTBD4 和 PRDM6。这两种基因仅存在于 3 组和 4 组髓母细胞瘤,而且此前没有研究表明它们与任何癌症相关。

KBTBD4 是 3、4 亚组中最常见的突变基因。该突变表型为基因“热点”区被插入了 1 到 2 个氨基酸。经预测,KBTBD4 蛋白的功能是与标记在其他再生相关蛋白质上的泛素连接酶结合,目前 Northcott 课题组正在研究该蛋白质突变对其功能影响。

PRDM6 是负责 4 组髓母细胞瘤显著表达基因活性调节的表观遗传调节子基因,证据表明,活性的增加是由于 DNA 重排引起的“增强子劫持”,通过配置高效增强子激活了 PRDM6 表达。

PRDM6 激活引发了 17% 的 4 组髓母细胞瘤。一旦确定 PRDM6 是一种致癌基因,研究人员希望通过它开发首个 4 组髓母细胞瘤实验模型,这种亚型约占髓母细胞瘤发病率的 40%。疾病模型对临床进展将起举足轻重之用。

这项分析为至少 75% 的患者肿瘤找到了基因或细胞通路变异,此前,驱动 3 组和 4 组髓母细胞瘤的突变的检出率不到 1 /3。本研究还揭示了不同髓母细胞瘤亚群之间的复杂性,特别是 3 组和 4 组。髓母细胞瘤分类的精细化将改良患者的危险分层策略,为更有针对性的基因组变异靶向治疗打开了新途径。

研究人员可以免费访问 St. Jude PeCan data portal、R2: Genomics Analysis and Visualization Platform、和 PedcBioPortal for Cancer Genomics 等数据平台获取已处理好的研究数据。

从完整基因组中分析得到的新发现将有助开发迫切所需的精准药物,有针对性地提高患者生存率,减少治疗副作用。

“我们的目标是在分子水平了解每位患者肿瘤,以便更好地调整治疗,”Northcott 说。“这项研究为世界范围内神经肿瘤研究学者和临床医生提供了丰富的肿瘤靶向资源。”

原文标题:The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes

(http://www.ebiotrade.com/)

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