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在肠道细菌上动个小“手脚”就能延年益寿?

越来越多的研究表明动物的微生物组能够影响动物寿命。

王萌实验室的绝大多数线虫都会如期死亡。它们在培养皿中度过自己短暂的一生,两到三周后便衰老而死。但有些幸运儿却可以奇迹般地比大多数同类多活几天。这些蠕虫界的麦修彻拉(是一株活了 6400 年以上的大大树,代指老寿星)具有相同的遗传背景,因此基因并非其延缓衰老的原因,隐藏在它们的肠道中的微生物才是长寿的秘密。

王萌给所有的线虫喂食相同的细菌——肠道菌群中最常见的大肠杆菌的单一菌株。但她敲除了其中一些菌株的单个基因。这一微小变化造成了所有差别,延长了虫子的寿命。

这一课题连同越来越多的研究表明动物的微生物组(共享动物身体的微生物群落)能够影响动物寿命。尽管距离开发可以延长人类寿命的益生菌尚远,该研究却为确保人类尽可能长的保持健康指明了新方向。“我一直从事衰老的分子遗传学研究,”贝勒医学院的王萌说,“但之前,我们一直观察宿主。这是我第一次尝试从微生物角度理解衰老。”

微生物和寿命的联系可追溯到梅契尼科夫(Elie Metchnikoff)——一位性格古怪的俄罗斯科学家,诺贝尔奖获得者。微生物学家保罗·德·克鲁伊夫(Paul de Kruif)曾描述他为“陀思妥耶夫斯基(Dostoevsky)小说里的一个歇斯底里的角色”。梅契尼科夫认为肠道微生物会产生毒素,引起疾病、衰老等,是“人类寿命短暂的罪魁祸首”。(尽管他的主张无凭无据,但显然开启了二十世纪初期结肠造口术的新风尚。)另一方面,他也同样认为有些微生物能产生乳酸消灭其它有害微生物从而延长寿命。因此梅契尼科夫相信经常喝酸奶是保加利亚农民很多成为百岁老人的原因。

1908 年,梅契尼科夫在《延年益寿:乐观研究》一书中写下了他的观点——讽刺的是,他是个曾两次试图自杀的绝对悲观主义者。尽管如此,他确实把钱花在定期饮用酸奶上,并且这一风尚在现代益生菌产业中达到顶峰。梅契尼科夫享年 71 岁,在当时他的主张并没有站稳脚跟。但最近许多科学家证明动物体内微生物组的确影响宿主寿命。

2013 年,菲利佩·卡布雷罗 (Filipe Cabreiro) 指出二甲双胍能延长线虫的寿命,但只对肠道内有微生物的线虫有效(二甲双胍是一种用来治疗Ⅱ型糖尿病的药物,其抗衰老特性正在被研究中)。最近,达里奥·瓦伦扎诺 (Dario Valenzano) 发现在衰老研究模型的鳉鱼中,如果给年长个体在食用年轻个体的粪便后,它们的寿命可以变得更长。这表明要么年长个体的微生物组可加快其死亡,要么年轻个体的微生物组能够延长寿命。

尽管这些研究让我们充满希望,但要弄明白微生物组为何和怎样影响衰老进程仍困难重重,因为微生物群体极其复杂。当如此巨大的微生物群体发生更大范围的化学物质交换时,很难说清楚哪种特定细菌或分子是重要的。

因此,王萌决定将这种复杂性搁置一边专注于最简单的组合关系。她的团队成员韩冰从一系列大肠杆菌菌株着手,每个菌株都缺失单一基因,其余完全相同。随后将这些菌株喂食在衰老研究中广泛运用,机体和基因特征都非常明确的透明小虫——秀丽隐杆线虫 (nematode C. Elegans) 体内。

在 4000 多株大肠杆菌菌株中,韩冰发现了 29 株能将线虫寿命延长至少 10%,并且其中 19 株“还可保护线虫免于衰老相关疾病”,如癌症和神经退行性病变,王萌说。“它们活得更长,并且活得更好。”

这些可以延长寿命的菌株中其中几个如预期表现——它们改变虫子体内已知能影响衰老过程的基因网络。但有两株菌株表现出乎意料,它们的缺失基因都与可拉酸的合成相关——一种在很多肠道微生物表面存在的多糖。基因的缺失使得这些特定菌株可产生大量可拉酸。当韩冰阻断这一过程,它们便无法再延长虫子的寿命。因此,可拉酸是其中的关键。

“我认为这是一个非常棒的故事。”从事鳉鱼研究的遗传学家达里奥·瓦伦扎诺说。起初他担心可拉酸延长虫子寿命只是巧合——或许它只是阻止大肠杆菌的传染性不至于较早地杀死虫子。但王萌的团队消除了他的困扰,他们证实即使没有微生物存在,可拉酸分子本身就能增长虫子的寿命。“我完全被说服了。”瓦伦扎诺补充道。

该团队还发现了一些可拉酸工作机制的线索。尽管很少有人研究这一分子,但它似乎作用于虫子的线粒体——动物细胞内提供能量的豆状结构。可拉酸促使这些小型电厂进行分裂,制造出更多的线粒体。同时还开启一系列可以帮助线粒体对抗应激的基因,而这些基因此前被认为与延长虫子寿命有关。尽管具体原因尚不清楚,这些行为似乎给虫子的生命沙漏里加了更多沙子。

线粒体本身就曾经是微生物。它们是一种独立生存的细菌的后代,在进入另一种微生物体内后定居下来,成为宿主的永久能量来源。这一过程发生在数十亿年前,但是线粒体仍保留着早先以细菌存在时的痕迹。并且很明确的是现在的细菌仍能影响它们。“对我来说,这太震惊了,经历这么多年的分离,它们之间还可以交流,”王梦说。

“这是一个多么漂亮的研究,多么了不起的例子,证明简单生物的基础研究就能做出很多重要的发现。”康奈尔大学的萧·西尔维娅·李 (Siu Sylvia Lee) 说。“它为研究更加复杂的人类微生物组和寿命间关系的科学家们提供了一个清晰的机制。”

对王萌来说,终极目标是开发能够提高人类健康水平的基因工程菌株——一种强力延长寿命的益生菌供现代的梅契尼科夫们畅饮。但这并非易事。尽管有很多研究和开发,已知的益生菌并没有激起人们太大的热情,因为让它们稳定驻扎在肠道里非常困难。“这对整个领域都是一个巨大的挑战,我们正在与别人合作,期待可以找到不同的方式解决这一问题”王萌说。

另一个办法就是找到微生物自身合成的具有抗衰老作用的化学物质,如可拉酸。“让人们活得更久、更健康与治疗疾病存在极大不同,”王梦解释说,“如果我和病人说我有一种能治愈他们疾病的神奇药物,但有副作用。我认为他们会接受。但是如果你和一个健康人说自己有一种能延长他们生命五年的药物,但是其副作用尚不清楚……让我来选,我会犹豫。这正是我研究微生物组的原因。或许我们能够找到微生物产生的天然化合物来增强我们的健康。这样便能确保安全,因为它们本来就存在了。”

很显然,王萌的那些发现是否适用于人类尚不清楚,但有很大可能是可以的。尽管那些只有一毫米长,由一千多个细胞构成的透明线虫与我们明显不同,但是它体内的生物学原理和人类惊人的相似。许多在灵长类和老鼠等动物体内发现减缓衰老的条件也同样适用于线虫,无论是降低卡路里摄入还是服用二甲双胍和雷帕霉素等药物。“这些都和我们有关,”肯特大学研究衰老的科学家詹妮弗·图雷特(Jennifer Tullet)说,“特别是微生物组中细菌基因组的微小变化就可产生这些效果。”

事实上,该团队已经证实可拉酸同样可以延长果蝇的寿命,并通过与虫子体内相同方式影响哺乳动物细胞的线粒体。“我不想过度推断,但这让我们十分乐观,”王萌说,“我们现在已经开始小鼠实验。”

撰文 ED YONG

翻译 Ally

审校 郭怿暄 谭坤

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