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生物物理所血脑屏障发育分子调控网络研究获新进展

CD146 动态调控内皮和周细胞相互作用促进血脑屏障形成

8 月 21 日,中国科学院生物物理研究所阎锡蕴课题组与广东医科大学附属医院张晶晶课题组合作,在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志以长文形式在线发表研究论文,揭示了 CD146 在血脑屏障(BBB)发育中协同周细胞与血管内皮细胞的作用机制。

BBB 对维持中枢神经系统的稳态至关重要,其发育是一个由血管内皮细胞、周细胞等紧密协同的渐进过程,包括 BBB 诱导形成和屏障功能成熟两个阶段。尽管目前对于内皮细胞和周细胞在 BBB 发育中各自的功能已有报道,但二者的协同调控机制一直是本领域的未解之谜。

该研究首次报道了新生血管标志分子 CD146 在 BBB 发育过程中动态调控内皮和周细胞相互作用并促进 BBB 形成。在此过程中,随着 BBB 发育过程的演进,CD146 的表达呈动态变化,在发育早期,CD146 在内皮细胞中表达,而当周细胞出现后,CD146 在内皮细胞上的表达被抑制,转而在周细胞上表达。深入的机制研究表明,CD146 这种动态表达模式是由其协调内皮细胞和周细胞的相互作用,从而在时空上调控 BBB 发育的功能决定的。在 BBB 发育早期,内皮细胞中 CD146 调控紧密连接蛋白主要成员 claudin- 5 的表达,诱导 BBB 开始形成;当周细胞出现时,周细胞表达的 CD146 作为共受体参与 PDGF-B/PDGFRβ介导的信号通路,促进内皮细胞对周细胞的招募,形成具有屏障功能的 BBB。周细胞包裹内皮细胞后,分泌 TGF-β1 下调内皮细胞中 CD146 的表达,由此抑制 CD146 介导的免疫细胞浸润到脑实质的功能,促进中枢的免疫稳态,使屏障功能达到进一步的成熟。

该研究成果不仅揭示了 BBB 发育中内皮和周细胞的有序协同作用机制,同时也为 CD146 在中枢性疾病中的作用机理提供了新证据。课题组前期发表在 Scientific Reports 杂志的研究发现,在多发性硬化疾病中,CD146 在脑内皮细胞高表达,通过调控内皮细胞与免疫细胞粘附,促进免疫细胞浸润到中枢神经系统来发挥免疫监视功能。该研究将 BBB 成熟期内皮细胞低表达 CD146 促进免疫稳态和前期发现的病理期内皮细胞高表达 CD146 促进免疫反应相联系,进一步为靶向 CD146 治疗中枢炎症疾病提供了新的理论基础。

阎锡蕴课题组长期致力于肿瘤血管新靶点 CD146 在肿瘤血管生成、生长及转移中的作用机制研究;广东医科大学附属医院张晶晶课题组系统地利用小鼠、斑马鱼等模式动物开展血脑屏障的发育、功能调节以及疾病条件下血脑屏障的损伤和修复机制等的研究。

http://www.pnas.org/content/early/2017/08/17/1710848114.full

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