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Part Fibre Toxicol:长期吸入PM2.5人会变得越来越傻,为什么?

PM2.5(颗粒物≤ 2.5μm)是导致全球疾病负担的主要环境危险因素之一。越来越多的研究表明PM2.5与心血管和呼吸道疾病的发生相关。目前有限但不断增多的证据表明,PM2.5暴露可影响神经系统,导致神经炎症、突触功能障碍和认知退化。然而,PM2.5暴露导致突触和认知障碍的分子机制却尚未清楚。

研究选择C57BL/ 6小鼠每隔一天接受一次PM2.5(1 和5 mg/kg bw)口咽吸入,共处理4周。同时暴露或不暴露PM2.5的5 mg/kg bw小鼠立体定向注入β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(β-分泌酶,BACE1)shRNA或LV-miR-574-5p慢病毒,每隔一天接受一次,处理4周。使用Morris水迷宫试验评估小鼠的空间学习和记忆能力,并使用长时程增强(LTP)电生理记录和谷氨酸受体亚单位表达的免疫印迹分析评估小鼠突触功能的完整性。通过免疫印迹测定和酶联免疫吸附试验(ELISA)评估α-分泌酶(ADAM10)、BACE1和γ-分泌酶(nicastrin)的表达,以及淀粉样蛋白β(Aβ)的合成和积累。使用miRNA芯片分析筛选microRNA的表达,并通过qRT-PCR分析验证。使用双荧光素酶报告基因和染色质免疫沉淀(ChIP)分析分别检测BACE1 3'UTR与mir-574-5p的结合因子以及mir-574-5p启动子中与NF-κB p65的结合因子。

结果显示,PM2.5吸入导致神经性炎症,并恶化突触功能的完整性、空间学习和记忆能力,且这种影响与BACE1的诱导相关。该行为是由NF-κB p65调节mir-574-5p的表达下降所致。海马区mir-574-5p的过表达导致BACE1表达下降,恢复突触功能,并改善PM2.5吸入后大脑的空间记忆和学习能力。

总之该研究结果揭示了PM2.5暴露后突触功能及认知功能受损的一种新的分子机制,表明mir-574-5p或是预防和治疗PM2.5引起的神经系统疾病的一个潜在的干预目标。

参阅文献:

Tingting Ku, Ben Li, et al., NF-κB-regulated microRNA-574-5p underlies synaptic and cognitive impairment in response to atmospheric PM2.5 aspiration. Part Fibre Toxicol. 2017; 14: 34. Published online 2017 Aug 29. doi: 10.1186/s12989-017-0215-3.
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