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【盘点】2017年9月刊Nature Medicine研究精选



【1】封面文章--重度抑郁症基因转录层面的两性差异

doi:10.1038/nm.4386

重度抑郁症(MDD)是全球范围内的严重疾病负担。尽管MDD的发病率、症状和治疗均存在显著的性别差异,但这种性别差异的分子机制尚不明确。近日研究人员通过基因表达差异和共表达网络分析的方法,对男女MDD相关脑区特征进行了研究。研究发现MDD患者基因表达转录模式存在重排现象,男女患者存在部分重叠,但在抑郁患者以及应激小鼠中均发现这种异常。研究确定了性别相关的MDD基因网络关键调节因子以及应对压力是的性别敏感差异。小鼠模型中,下调前额叶皮层特定枢纽基因DUSP6表达,可模仿女性应激敏感性,但对男性则需上调ERK信号与锥体神经元兴奋性。Dusp6表达下调可模拟女性抑郁患者的前额叶皮层的转录重塑。

【2】小胶质细胞与中枢神经系统紊乱

doi:10.1038/nm.4397

近期的研究表明小胶质细胞参与中枢神经系统紊乱。一系列新的分子工具和小鼠疾病模型表明,小胶质细胞--这种神秘的神经系统细胞在神经发育紊乱中起关键作用,如自闭症等神经退行性疾病,如阿尔茨海默病和慢性疼痛。同时,健康的脑内小胶质细胞对正常生理功能也发挥着重要作用,从塑造发育中的神经元回路到指导学习相关可塑性。

【3】D-甘露糖与免疫病理调节

doi:10.1038/nm.4375

D-甘露糖,葡萄糖C-2差向异构体,存在于许多植物和水果,在人体血液中也有发现,但浓度不足葡萄糖的1/50。近日研究人员考察了D-甘露糖在T细胞免疫应答中的作用。研究发现小鼠模型中,饮用水补充的、超生理水平的D-甘露糖可抑制自身免疫性糖尿病及气道炎症,增加Foxp3调节性T细胞比例(Treg细胞)。体外研究中,D-甘露糖刺激人类和小鼠细胞Treg细胞分化,促进TGF-ββ活化,通过整合素αVβ8对抗脂肪酸氧化活性氧。研究认为D-甘露糖具有免疫病理调节的临床应用前景。

【4】基因变异与基因编辑治疗的安全性

doi:10.1038/nm.4377

CRISPR-Cas基因组编辑具有巨大的潜力,可作为治疗工具来修复DNA水平上的致病突变。与典型的药物开发策略相比,针对个体患者高度保守的靶点,基因组水平的治疗必须与个体间的自然遗传变异相抗衡。研究人员对最近公布和确定的1000的基因组数据集进行分析,确定人类遗传变异性目标对CAS中治疗基因组编辑选择的影响。研究发现基因变种相比于其他位点,更容易使CAS酶靶点产生混淆,必须采用适当的RNA指导以保持基因编辑在不同患者人群中的疗效。进一步分析发现了12个治疗相关基因,但其均较为罕见,必须进行患者全基因组测序以确保治疗安全。

【5】肿瘤特异性SPOP突变与BET治疗敏感性差异

doi:10.1038/nm.4372

一般认为,癌症驱动基因复发性突变会影响药物疗效。癌症基因组研究发现,在子宫内膜和前列腺癌的底物识别域均存在复发性非错义突变,会对泛素连接酶适配器SPOP产生影响,但二者对Bet抑制剂的应答却完全不同。近日研究人员发现,子宫内膜癌相关SPOP 突变会引发泛素蛋白的分子景观发生改变,BRD2, BRD3以及BRD4蛋白(BETs) 作为SPOP-CUL3底物会被子宫内膜癌相关SPOP 突变优先降解,导致BET蛋白水平降低,增加癌细胞对BET抑制剂的敏感性。与之相反,前列腺癌相关SPOP 突变导致受损的BET降解,产生药物抵抗。研究揭示了肿瘤源性突变差异,即不同肿瘤的相同结构域突变导致不同的药物敏感性,该研究解释了长期以来困扰医药学术界的问题:同样的SPOP 突变,为何BET 抑制剂对子宫内膜癌有效,但却对前列腺癌无效?
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