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舞蹈症致病蛋白奥秘被揭示

9 月 4 日,国际化学生物学顶级期刊《自然·化学生物学》在线发表了复旦大学附属华山医院双聘教授鲁伯埙课题组关于亨廷顿病蛋白致病机制的最新研究成果。该研究巧妙地利用基于点击化学和均相时间分辨荧光(HTRF)技术而建立的 CH-chase 方法,揭示了亨廷顿病致病蛋白的不同构象与其降解速率的联系,从全新角度诠释了这种神经退行性疾病的可能致病机制,为治疗疾病提供了新的思路。   

亨廷顿病又称舞蹈症,临床表现为患者肢体像跳舞般不受控运动,与大家熟悉的老年痴呆症和帕金森病一样,都属于神经退行性疾病,是由致病蛋白在神经细胞里的异常积累所引起。亨廷顿病的致病蛋白是发生突变的 HTT 基因所编码的 mHTT 蛋白。HTT 基因突变会产生 CAG 重复序列,该重复序列对应的氨基酸称为 polyQ,亨廷顿病人的 polyQ 过长,多数病人有 40 多个重复,使得 mHTT 蛋白成为导致神经细胞死亡以及发病的“毒蛋白”。   

鲁伯埙课题组以蛋白降解速率为全新的切入点进行研究,检测病人的 mHTT 蛋白降解速率。结果发现,polyQ 抗体 3B5H10 所识别的 mHTT 构象的降解速率明显低于其他 polyQ 抗体所识别的 mHTT 构象的降解速率,从而直接证明了不同类型 polyQ 的存在。进一步研究发现,导致 3B5H10 抗体所识别的 mHTT 蛋白降解显著变慢的原因是因为其能够抵抗自噬作用。在病人细胞乃至病人大脑组织中,mHTT 蛋白构象的赖氨酸 63 型泛素化几乎缺失,因此无法被选择性自噬接头蛋白 p62 识别,无法被选择性自噬降解,从而降解速率减缓,导致较高毒性。   

鲁伯埙课题组的这项研究不仅刷新了科学家对疾病机制的认识,而且提供了治疗疾病的新思路,例如可寻找化合物改变疾病蛋白的构象,加快降解速率。该发现还揭示了选择性自噬比科学家所认识的还要更具选择性,它不仅能识别特定的蛋白进行降解,甚至能识别同一蛋白的不同构象。

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