Mol Neurodegener:C5aR1或是阿尔茨海默病新的治疗靶点
2017-09-28 BIOVIP.COM 来源:MedSci原创
C5aR1敲除小鼠与北极AD小鼠模型杂交,并表征为海马依赖记忆任务的病理和行为表现。将CX3CR1 GFP和CCR2 RFP报告小鼠育种至C5aR1充足和敲除的野生型和北极小鼠,以便分类在2,5,7和10个月龄时分离自成年大脑的小神经胶质细胞(GFP阳性,RFP阴性),随后分别进行RNA-seq分析。
C5aR1缺乏阻止10个月的行为缺陷,尽管淀粉样斑块负荷没有改变。免疫组化分析显示无论有或没有C5aR的北极小鼠大脑斑块附近的均无CCR2 +单核细胞/巨噬细胞。从浸润性单核细胞(GFP和RFP阳性)分选小胶质细胞用于转录组分析。RNA-seq分析鉴定了炎症相关基因差异表达,野生型北极小鼠表达增加,北极/ C5aR1敲除小鼠表达降低。此外,野生型北极小鼠,吞噬体溶酶体基因表达增加,但在北极/ C5aR1敲除小鼠中进一步增加。在10个月大北极小鼠的海马中观察到神经元复杂性的降低,同时出现行为缺陷,这些在北极/ C5aR1敲除小鼠中没有出现。
总之,这些数据与C5aR1信号反应缺乏减少炎症基因诱导和增强降解/清除途径的小神经胶质细胞极化一致,伴随着CA1神经元复杂性和海马依赖性认知功能的保留。这些结果提供小胶质细胞反应与认知功能丧失之间的联系,结合以前抑制C5aR1信号传导的药理学方法,有望使该受体成为人类AD的新型治疗靶标。
参阅文献:
Michael X. Hernandez, Shan Jiang, et al. Prevention of C5aR1 signaling delays microglial inflammatory polarization, favors clearance pathways and suppresses cognitive loss. Mol Neurodegener. 2017; 12: 66. Published online 2017 Sep 18. doi: 10.1186/s13024-017-0210-z.
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