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《细胞》子刊:厉害了,科学家发现高脂饮食延缓衰老、降低患癌风险的具体分子机制

高脂饮食是否可以延长寿命甚至发挥抗癌作用,一直都有很大的争议。例如,近日权威医学杂志《柳叶刀》上发表的文章,说较高的脂肪摄入(35% 能量由脂肪提供)有利于降低全因死亡风险(1),就被许多人质疑了。同样地,身为网红的 Fred Hatfield 老爷子靠高脂饮食的抗癌经历,可能就更没人相信了(反正奇点君在看到下面两项研究之前是怀疑的)。

而现在,两篇发表在《细胞》杂志子刊上的文章,不仅证明了单一因素控制下的高脂饮食的确有利于延长寿命和降低癌症风险等多种好处,而且还找到了其中的具体分子机制。

一篇是今年 9 月 5 日,来自加州大学戴维斯分校 Jon Ramsey 教授的团队在小鼠实验中发现,在相同卡路里食物摄入下,相比于高碳水化合物(65% 的能量由碳水化合物提供)、低脂肪饮食的小鼠来说,高脂肪(89% 的能量来自脂肪)、低碳水化合物饮食的小鼠,其平均寿命延长了 13%。不仅如此,高脂饮食的小鼠,在老年时期保持了更好的记忆力,肌肉质量,和运动能力,同时还降低了癌症发病风险。这一发现发表在《细胞代谢》杂志上(2)。

Ramsey 教授

而另一篇则是今年 8 月 17 日,来自 Aarhus 大学 Mogens Johannsen 教授的团队在糖尿病患者体内发现了一种人类自我解毒的新机制。人体在脂肪氧化代谢的过程中产生的一种酮体,乙酰乙酸,可以特异性与人体糖代谢过程中产生的细胞毒性物质,甲基乙二醛结合,生成毒性较低的反应物,随后在血液中被降解。这一发现发表在《细胞生物化学》杂志上(3)。

Johannsen 教授

为了更好的理解这两项研究,我们首先需要简单了解一下高脂饮食。正常情况下,人体应该是由食物中的葡萄糖供能。而在高脂饮食中,由于碳水化合物的摄入不足,因此会促进肝脏燃烧脂肪,将脂肪分解为酮体,给大脑供能。因此,某些情况下高脂饮食又称为生酮饮食。而这里的酮体有三种,除了上述的乙酰乙酸外还有丙酮,以及 Ramsey 教授发现具有多种“妙用”的β- 羟基丁酸。

接下来就到了酮体大展身手的时候了。

先说一说乙酰乙酸和它的“冤家”甲基乙二醛吧。甲基乙二醛(MGO)是糖酵解过程中产生的一种副产物,这种物质本身具有高度化学反应活性,可以与特定的 DNA 与蛋白质反应。虽然在生理条件下,机体内存在一系列的酶将其降解,但是,由于降解反应进行的并不完全,人体血浆中仍有极少量的 MGO 存在。例如,在正常人体血浆中,其浓度仅在 140nM 左右,而对于糖尿病患者来说,由于血糖浓度较高,这一数值为 340nM(4,5,6)。

而人们发现,正是这极少量的没有被降解的 MGO,可以对人体的蛋白质以及 DNA 等进行化学修饰,造成一系列的与年龄相关的疾病,包括糖尿病,心血管疾病,癌症和中枢神经系统疾病,并且其具体的致病机制近年来已经研究的很清楚了(4)。

同时,由于糖尿病患者体内的 MGO 水平较高,因此,某些糖尿病并发症也是由 MGO 引起的,例如糖尿病性神经病变(7)。于是,科学家多年前就已经开始开发 MGO 清除剂了,只不过由于技术的限制,目前这些药物还不能应用于临床实践。

Johannsen 教授发现,在体外实验中,脂肪代谢产生的乙酰乙酸清除 MGO 的能力明显强于目前已知的多种人工合成的 MGO 清除剂,可以有效抑制 MGO 产生的毒性反应。同时,在体内,通过对食物中的碳进行标记,Johannsen 教授进一步证明,机体糖代谢产生的 MGO 的确可以被脂肪代谢产生的乙酰乙酸中和。

甲基乙二醛(MG)与乙酰乙酸(ACACO)的代谢

同样的,通过 2 年多的小鼠实验,Ramsey 教授也发现了高脂饮食产生的另一酮体,β- 羟基丁酸,不仅可以使肿瘤抑制蛋白 p53 的表达增加 10 倍,也能激活机体一些抗氧化基因,例如锰超氧化物歧化酶基因的表达。更重要的是,结合之前的研究(8),Ramsey 教授还发现,高脂饮食所导致的与机体衰老相关的 mTORC1(雷帕霉素复合物 1)信号通路的抑制也和β- 羟基丁酸有关。

这也符合 Ramsey 教授在实验过程中发现。在相同的卡路里摄入下,与高碳水化合物饮食的小鼠相比,高脂饮食小鼠不仅平均寿命延长了 13.6%,肿瘤发生率也更低,同时机体的健康状态也更好了。

而在我国,由于受到传统观念的限制,很多人心中都对脂肪产生恐惧,不敢多吃脂肪,其中有人害怕会长胖,也有人害怕吃脂肪会导致心脑血管疾病。其实,之前《NEJM》上一项涉及 132 名受试者的研究显示,在相同卡路里摄入下,高脂饮食(75% 的能量由脂肪提供)比高碳水化合物饮食更有利于减轻体重(9)。此外,还有研究显示,脂肪代谢产生的酮体可以降低二型糖尿病患者心衰的发生风险(10)。

同时,此前生酮饮食(一种高脂饮食)在医疗领域已早有应用,主要用于儿童癫痫的治疗。有研究显示,血液中酮体的含量达到一定水平后有助于缓解儿童癫痫的频繁发作(11)。例如,进行生酮饮食的儿童和青少年癫痫患者,有半数的患者,在实验期间癫痫发作次数减少一半,同时,这一效果在停止生酮饮食后一段时间还能保持一段时间(12)。

结合着这两篇《细胞》子刊的最新发现,高脂饮食产生的酮体有利于预防糖尿病,降低癌症的风险,延长寿命等等益处。这意味着,我们或许真的需要改变一下自己的饮食习惯,适当增加脂肪的摄取了。

当然,高脂饮食有益的前提是卡路里摄入不能超标(不要想着多吃还能减肥,不可能的)。另外,友情提示,虽然高脂饮食对于人体是有益的,但是进行错误或不适当的高脂饮食,可能会有酮酸中毒的风险,特别是糖尿病患者酮酸中毒的风险更高(13)。因此,尤其对于糖尿病患者来说,最好要在医生的指导下进行。

参考资料:

1.Dehghan M, Mente A, Zhang X, et al.Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease andmortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohortstudy. Lancet. 2017;Epub ahead of print.

2.Roberts M N, Wallace M A, Tomilov A A, et al. A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice[J]. Cell Metabolism, 2017, 26(3): 539-546. e5.

3.Salomón T, Sibbersen C, Hansen J, et al. Ketone Body Acetoacetate Buffers Methylglyoxal via a Non-enzymatic Conversion during Diabetic and Dietary Ketosis[J]. Cell Chemical Biology, 2017, 24(8): 935-943. e7.

4.Maessen D E M, Stehouwer C D A, Schalkwijk C G. The role of methylglyoxal and the glyoxalase system in diabetes and other age-related diseases[J]. Clinical Science, 2015, 128(12): 839-861.

5.Thornalley P J. Pharmacology of methylglyoxal: formation, modification of proteins and nucleic acids, and enzymatic detoxification-a role in pathogenesis and antiproliferative chemotherapy[J]. General Pharmacology: The Vascular System, 1996, 27(4): 565-573.

6.Lu J, Zello G A, Randell E, et al. Closing the anion gap: contribution of D-lactate to diabetic ketoacidosis[J]. Clinica Chimica Acta, 2011, 412(3): 286-291.

7.Bierhaus A, Fleming T, Stoyanov S, et al. Methylglyoxal modification of Nav1. 8 facilitates nociceptive neuron firing and causes hyperalgesia in diabetic neuropathy[J]. Nature medicine, 2012, 18(6): 926-933.

8.Bond P. Regulation of mTORC1 by growth factors, energy status, amino acids and mechanical stimuli at a glance[J]. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 2016, 13(1): 8.

9.Samaha F F, Iqbal N, Seshadri P, et al. A low-carbohydrate as compared with a low-fat diet in severe obesity[J]. N Engl J Med, 2003, 2003(348): 2074-2081.

10.Mudaliar S, Alloju S, Henry R R. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME study? A unifying hypothesis[J]. Diabetes Care, 2016, 39(7): 1115-1122.

11.Freeman J M, Kossoff E H, Hartman A L. The ketogenic diet: one decade later[J]. Pediatrics, 2007, 119(3): 535-543.

12.Levy R G, Cooper P N, Giri P, et al. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 3(CD001903).

13. 刘建民, 赵咏桔. 糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗状态 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2003, 19(6): 505-508.

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