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昆明动物所阿尔茨海默病基因表达谱与调控网络研究获进展

图 1.YAP1 表达水平的变化影响整个 AD 基因表达调控网络

图 2.AlzData 数据库主页

近日,中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组的研究论文 A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease 发表在 Alzheimer's & Dementia 杂志上。该研究利用整合分析的方法,总结了阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的脑组织基因表达谱及其遗传易感基因名录,并搭建了 AlzData (www.alzdata.org) 数据库,以促进 AD 研究领域相关数据的共享和利用。

AD(俗称老年痴呆) 是发生在老年前期与老年期的一种常见的神经退行性脑病,主要表现为认知和记忆功能逐渐丧失。其发病率随着年龄增长而显著增加。随着世界老龄化进程的加剧,全世界的 AD 患者数量急剧增长。在我国,AD 导致的社会经济负担日益沉重。除年龄外,AD 发病同时受遗传、环境和生活方式等影响,其中遗传因素是 AD 最重要的风险因子之一。前人通过连锁分析发现,早发家族型 AD 的风险基因 APP、PSEN1 和 PSEN2,而近期的大规模全基因组关联分析(genome-wide association studies, GWASs)则发现,约 20 个晚发散发型 AD 的遗传易感基因。AD 的遗传研究近年来取得了巨大进展,但遗传风险如何影响 AD 的发生发展,目前尚不完全清楚。

基因表达是一种介于基因型(genotype)和表型(phenotype)之间重要的中间表型。现有 GWAS 发现的疾病风险位点约 80% 都位于基因组非编码区,这些位点很可能是通过调控基因表达,影响机体正常的基因调控网络,进而影响疾病的发生发展。因此,对 AD 表达谱的研究,能够增加我们对于 AD 遗传变异与 AD 发生之间关联的理解,并有望发现新的生物学标记和潜在的治疗分子靶标。现有的 AD 表达谱分析,由于采用的数据收集分析平台差异、样本数大小不同等问题,得到的结果不尽相同。在姚永刚指导下,昆明动物所博士研究生徐敏和博士张登峰等对报道的 AD 脑组织表达谱数据进行了全面系统的整合分析,以探究 AD 发展过程中基因表达谱及调控网络的改变,寻找 AD 发生过程中起关键节点作用的上游调控因子。研究人员收集了目前为止最大的 AD 相关脑区表达数据集并进行整合分析,获得了稳健的 AD 差异表达基因集,构建了精细的 AD 调控网络。利用涵盖多个 AD 相关组学数据,如 GWAS 数据、大脑 eQTL 数据、蛋白 - 蛋白相互作用预测数据以及 AD 小鼠模型数据等,研究人员进一步开展了趋同功能基因组(convergent functional genomics, CFG)分析,筛选得到在 AD 调控网络中的核心基因,以及在疾病发生早期起关键调控节点作用的上游调控因子,如发现 Hippo 信号通路重要的转录共激活因子 YAP1。进一步功能实验表明,上游调控因子 YAP1 表达水平的变化,能够扰乱整个表达调控网络,从而促进 AD 的发生发展。该研究提示,在 AD 发病初期对上游调控因子进行干预,可能会是减缓或逆转 AD 发展的一种手段。同时,研究人员搭建了 AD 表达数据库 AlzData,将整合分析的结果全部展示,便于查询,以促进 AD 领域的数据共享与利用。

研究得到国家自然科学基金委、中科院脑功能联结图谱先导专项和中科院前沿重点研究项目的资助。

http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(17)33707-X/fulltext

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