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从分子层面鉴定大脑细胞

在显微镜下很难分辨出任意两个神经元的区别,所以科学家们转向寻求分子方法来试图鉴定功能各异的神经元组。

现在,索尔克研究所和加州大学圣地亚哥分校的科学家首次勾勒出了单个神经元中的 DNA 分子化学修饰,给出了迄今为止关于某个大脑细胞为何有别于其邻居的最详细信息。这是开始鉴定存在多少种神经元的关键一步,将大大提升对大脑发育和机能失调的理解。每个细胞的甲基化谱 (散布在 DNA 上的由甲基原子团构成的化学性状模式) 都给出了独特的读数,帮助索尔克团队将神经元分类为子类。这一工作已发表在 8 月 10 日的自然杂志上。

共同资深作者、索尔克基因组分子实验室主任、霍华德·休斯医学研究所研究员 Joseph Ecker 教授说道:“我们认为我们的成果十分惊人,我们能将大脑梳理为单个的细胞,对它们的甲基化谱进行排序,鉴定新的细胞类型以及它们的基因调控因子,即使这些神经元相互区别的基因开关。”

以前,要鉴定是什么使得不同类型的神经元产生这种差别的,研究者必须研究单个大脑细胞中 RNA 分子的层面。但当细胞接触到新的环境时,RNA 层面会迅速变化。因此索尔克团队转向了细胞的甲基化谱,甲基化谱一般在成年之后就稳定了。

索尔克资深科学家、论文共同资深作者 Margarita Behrens 说道:“我们的研究表明我们能基于神经元的甲基化谱清楚地定义其类型,这就使得有可能理解是什么使得位于大脑同一区域并且看起来相似但行为方式不同的两个神经元产生这种差异的。”

该团队在小鼠和人类大脑中开始进行研究,重点关注前额叶皮质,这一大脑区域负责复杂思考、个性、社交行为以及决策等。团队从小鼠的前额叶皮质中分离出了 3377 个神经元,从死亡的 25 岁人类的前额叶皮质分离出了 2784 个神经元。

研究者随后利用他们最近提出的一种名为 snmC-seq 的方法对每个细胞的甲基化谱进行排序。神经元不同于身体中的其他细胞,具有两种甲基化,因此这一方法绘制了两种——CG 甲基化 (包含胞嘧啶和鸟嘌呤的 DNA 序列) 和非 CG 甲基化。

他们发现按照甲基化模式,来自小鼠前额叶皮质的神经元可被分类为 16 个子类,来自人类前额叶皮质的神经元多样性更强,可被分为 21 个子类。小鼠和人类大脑中抑制性神经元,即向大脑中的讯息提供抑制信号的神经元,的调节因子跨种保留相对于兴奋性神经元更多。这些成果为更好地理解人类大脑与其他动物的区别打开了大门。

共同资深作者、加州大学圣地亚哥分校认知科学系的 Eran Mukamel 说道:“这一研究为大脑细胞的惊人多样性打开了大门。”

研究者下一步打算扩展他们的甲基化谱研究,检查大脑中更多的部位,以及更多的大脑。

索尔克副研究员、论文共同作者 Chongyuan Luo 说道:“大脑中有成百上千种功能和行为各异的大脑细胞,知道所有种类对于理解大脑运作机理至为重要。我们的目标是形成小鼠和人类大脑的细胞种类目录。”

一旦完成了这个“目录”,Ecker 称他们就将开始研究患有脑部疾病的人的神经元甲基化是否不同于健康人类。“如果只有百分之一的细胞有缺陷,运用这一方法应该能够发现。到目前为止,我们仍未能在这么小比例的细胞中挑选出什么东西。”

论文原文:DOI: 10.1126/science.aan3351

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