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广州生物院发现 DNA 被动去甲基化的新作用

细胞在 G1 期中的 DNA 甲基化水平比在 G2/ M 期中的高。被动的 DNA 去甲基化则进一步加大此类差距,进而调控下游通路。

DNA 甲基化是胞嘧啶的甲基化是最重要的表观遗传学修饰之一,多项生物学过程均涉及 DNA 甲基化水平的调控。近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院郑辉课题组通过研究细胞增殖过程中 DNA 甲基化(胞嘧啶的甲基化)的调控,发现 DNA 被动去甲基化的新作用。相关研究成果在线发表在 Journal of Biological Chemistry 上。

TET 家族蛋白介导的 DNA 去甲基化被认为是主动去甲基化。DNA 在复制的过程中新合成的子链是没有 DNA 甲基化的,需要由 DNMT1 在细胞周期的 S 期完成 DNA 甲基化从母链到子链的遗传。这一甲基化遗传过程一般可以保证 DNA 甲基化在细胞增殖过程的稳定遗传。如果这一过程受到阻碍,DNA 甲基化水平会有明显降低,导致 DNA 的被动去甲基化。

郑辉课题组研究发现,细胞增殖过程中的 DNA 的甲基化遗传主要是由 DNMT1 在细胞周期 S 期完成的,但 DNMT1 在 S 期的工作并不完善,仍然需要其继续在细胞周期的 G2/ M 期以及 G1 期完成。这一需求在细胞增殖加快或 DNMT1 表达受到抑制时更加明显,导致细胞的整体 DNA 甲基化水平在 G1 期明显高于 G2/ M 期。进一步的全基因组甲基化测序表明,这样的差距更多地集中在多能干细胞特异性高表达的基因上。因此,当被动组 DNA 去甲基化发生时,这些基因会发生更强的去甲基化。研究团队进一步研究发现,促进细胞增殖或抑制 DNMT1 表达,可有效诱导被动 DNA 去甲基化,诱导多能性基因(Oct4,Nanog 等)发生更强的去甲基化,从而进一步促进体细胞重编程。

课题组的前期研究已发现,体细胞重编程效率与细胞周期发生的次数而不是重编程的时间呈正相关。该研究提示其中机制可能是,重编程过程中的每一次细胞周期均相当于在一些多能性基因上诱导去甲基化。

该研究受到国家自然科学基金以及广东省自然科学基金的支持。

http://www.jbc.org/content/early/2017/09/18/jbc.M117.810457.long

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