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非编码 MiRNA 双重调控作用的全新分子机制研究获系列进展

MicroRNAs(MiRNAs)是近年来 RNA 生物学领域中的重大发现。它是一类平均长度只有 22 个核苷酸的小分子非编码 RNA。在人类中表达的 MiRNA 有一千多种,人体中 60% 的基因都可能被其调节。MiRNA 对靶基因的调节参与了个体发育、细胞分化与增殖、凋亡等一系列生物学过程,在肿瘤、代谢紊乱等人类疾病的产生和发展过程中起到了重要作用,但其作用机制仍不十分清楚。长期以来人们一直认为 MiRNA 调控靶基因的作用机制只有在转录后水平才能抑制靶基因的表达,进而实现对靶基因的调控作用。

中国科学院上海药物研究所药物安全评价研究中心(以下简称“安评中心”)经过多年努力,首次发现了非编码 MiRNA 具有双重调控作用的全新分子机制,即具有广泛基因表达调控作用的非编码 MiRNA 分子不但能够在转录后水平抑制基因表达,而且在转录水平也能发挥抑制作用。这种全新的 MiRNAs 非经典调控作用机制具有更好的靶基因沉默效果,彰显了 MiRNAs 经典与非经典调控联合作用的优势。相关研究已于 2016 年 3 月发表在国际同领域期刊 BBA-Gene Regulatory Mechanisms 上。

基于这个基因调控机制的新发现,安评中心研究生蒲梦藩和赵阳在副研究员戚新明和研究员任进的指导下,继续深入探讨和研究,最近又连续发表了两篇重要文章,发现并证明了 MiRNAs 不仅可以通过其种子区序列发挥转录后的经典调控作用,也可以通过其非种子区序列与靶基因 / 转录因子的 3’UTR 结合,发挥转录水平的非经典调控作用,当这两种作用方式发生在细胞内同一条信号转导通路上时便可达到更加有效且稳定的基因调控作用。这些研究成果再次证明了非编码 MiRNAs 双重调控全新分子机制存在的普遍性和重要性,同时对以非编码 MiRNAs 为靶点的多种疾病治疗提供了新的思路和方法,具有重要的科学意义和应用价值。

小核酸类分子作用机制研究的逐渐深入将极大促进基础研究向临床转化,带来药物研发的新机遇。相关新机制、新作用和新靶点已经成为国际上对于疾病的个体化治疗和药物研发的新热点。

安评中心针对这些 MiRNAs,进一步探索性地建立了系列早期筛选、体内外表达和优化的新技术、新方法和新模型的研究体系,应用于先导和候选 MiRNAs 的筛选和评价。

相关研究工作于 2017 年 6 月和 2017 年 8 月分别在线发表于国际期刊 Plos Genetics 和 Cancer Letters 上,评委对研究工作给予了高度评价,认为 MiRNA 的双重调控作用机制的发现极具创新性,并且实验结果充分、确实可信,MiRNA 这一全新调控机制将对 RNA 生物学研究领域产生重大影响。

http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006896

http://www.cancerletters.info/article/S0304-3835(17)30514-1/abstract

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