当前位置:首页 > 生物研究 > 生化与分子生物学 > 正文

2017年9月Science期刊不得不看的亮点研究

2017年9月30日---9月份即将结束了,9月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Science:重磅!一种三特异性抗体三管齐下有望阻止HIV感染
doi:10.1126/science.aan8630

一种三特异性抗体示意图。蓝色、紫色和绿色片段分别结合到HIV的一种不同的关键位点上。图片来自NIAID。

在一项新的研究中,美国研究人员报道在实验室制造的一种三特异性抗体(three-pronged antibody, trispecific antibody)要比用来制造这种三特异性抗体的单一天然抗体更好地让猴子免受两种人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)菌株的感染。相关研究结果2017年9月20日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques”。

这种三特异性抗体是由来自美国国家卫生研究院(NIH)和法国制药公司赛诺菲的研究人员开发出的,而且在实验室中也比单一的天然抗体更强地阻止更多的HIV毒株感染细胞。这种新的广发中和抗体结合到HIV的三个不同的关键位点上。

目前,这些研究人员正在计划在健康人群和HIV感染者中开展这种三特异性抗体的早期临床试验,希望它最终能够被用来长期地预防和治疗HIV。通过与HIV的3个不同位点结合,相比于单一的天然抗体,这种病毒应当更难躲避这种三特异性抗体。

2.Science:毒蛙如何对自己的神经毒素产生抵抗力?
doi:10.1126/science.aan5061


-不要让它们的外表欺骗你:顶针般大小的、色彩鲜艳的、粘糊糊的毒蛙事实上携带着我们知道的一些最为剧毒的神经毒素。在一项新的研究中,来自美国和德国的研究人员离解决一个相关的令人挠头的问题---这些毒蛙如何阻止自己中毒?---更接近一步。这个答案可能对抵抗疼痛和上瘾产生潜在的影响。相关研究结果发表在2017年9月22日的Science期刊上,论文标题为“Interacting amino acid replacements allow poison frogs to evolve epibatidine resistance”。论文通信作者为美国德克萨斯州大学奥斯汀分校博士后研究员Rebecca Tarvin博士。

这项新的研究利用一小群使用地棘蛙素(epibatidine)的毒蛙解答了这个问题。为了不被捕食者吃掉,这些毒蛙使用这种毒素(即地棘蛙素)。这种毒素结合到动物神经系统的受体上,能够导致高血压、癫痫,甚至死亡。这些研究人员发现这些毒蛙发生的一种小的基因突变,即在组成这种受体的2500个氨基酸残基中,仅3个发生变化,就可阻止这种毒素作用于这些毒蛙自己的受体,从而使得它们对这种毒素的致死作用产生抵抗力。不仅如此,而且在这些毒蛙的进化过程中,相同的变化独立地出现了三次。

这项新的研究因证实某些毒蛙如何经过进化阻断地棘蛙素同时保持使用大脑需要的受体,这有助让科学家们了解关于地棘蛙素的信息。这些信息最终可能被证实有助于设计药物,如新的止痛剂或抵抗尼古丁成瘾的药物。

3.Science:震惊!发现胰腺瘤中的细菌让化疗药物吉西他滨失效
doi:10.1126/science.aah5043

图片来自以色列魏茨曼科学研究所。

针对化疗药物有时并不有效的原因,我们如今有一种新的解释:细菌。在一项新的研究中,来自美国和以色列的研究人员描述了他们的发现:某些细菌能够在人胰腺瘤内发现到。这一发现进 一步证实这些细菌中的一些含有一种让被用来治疗多种癌症(包括胰腺癌)的常见药物失效的酶。通过以癌症模式小鼠为研究对象,他们证实在化疗的基础上进行抗生素治疗可能显著地优于 单纯的化疗。相关研究结果发表在2017年9月15日的Science期刊上,论文标题为“Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine”。论文通信作者为以色列魏茨曼科学研究所分子细胞生物学系的Ravid Straussman博士。

这些研究人员从胰腺癌患者的肿瘤中分离出细菌,并且测试了它们如何影响胰腺癌细胞对化疗药物吉西他滨(gemcitabine)的敏感性。确实,这些细菌中的一些阻止这种药物发挥作用。进一 步的研究证实这些细菌代谢这种药物,使得它没有疗效。他们能够发现导致这种现象的细菌基因,即一种被称作胞苷脱氨酶(cytidine deaminase, CDD)的基因。他们证实CDD基因存在两种 形式:一种较短的形式和一种较长的形式。仅携带着CDD基因较长形式的细菌能够让吉西他滨失活。这种药物对这些细菌没有明显的影响。

这些研究人员研究了100多种人胰腺瘤样品,证实这些携带着CDD基因较长形式的特定细菌确实在患者的胰腺瘤中存活。他们也利用多种方法可视化观察到人胰腺瘤内的这些细菌。这是至关重 要的,这是因为细菌污染是实验室研究的一个真正存在的问题。

在这项新的研究中,利用两组细菌---那些含有CDD基因较长形式的细菌和那些CDD基因已被敲除的细菌---针对癌症模式小鼠进一步开展实验。当让这些小鼠服用吉西他滨时,仅那组携带着完 整CDD基因的细菌表现出抵抗性。在利用抗生素进行治疗之后,这组细菌也对这种化疗药物作出反应。

4.Science:重大突破!发现调节口渴的神经元
doi:10.1126/science.aan6747; doi:10.1126/science.aao5574


是什么让我们感到口渴?在某种程度上,答案是显而易见的:如果我们不喝足够的水,那么我们的身体给我们发送不愉快的提醒信号:口干舌燥和强烈的喝水欲望。如今,在一项新的研究中 ,来自美国斯坦福大学的研究人员指出一种更加深刻的答案在于一组位于大脑深处的视叶前神经元(preoptic neuron),它们的功能是让那些没有喝足够水的人感到不愉快。相关研究结果发 表在2017年9月15日的Science期刊上,论文标题为“Thirst-associated preoptic neurons encode an aversive motivational drive”。

这种答案从神经生物学方面支持了一种存在了70年的被称作驱动力减低(drive reduction)的生理学理论,至少这适用于口渴,但是这并不完全是研究生William Allen、他的导师Liqun Luo 博士(霍华德-休斯医学研究所研究员、生物学教授)和同事们着手研究的东西。相反,他们想要更好地理解激励的性质,而且研究小鼠和大鼠的神经科学家们几乎总是利用水操纵这一点。

在这项新的研究中,这些研究人员首先利用TRAP2技术对已断水的小鼠中的有活性的神经元进行标记,随后利用光遗传学技术或者加入光敏感性基因,这样就可通过使用光纤光线开启和关闭标 记的神经元。如果他们鉴定出和标记调节口渴的神经元是对的,那么他们随后就应当能够控制他们的小鼠如何感到口渴。

随后的实验确实证实了这一点。这些研究人员不仅能够让吃饱喝足的小鼠喝水,他们也能够仅通过多久刺激口渴神经元,精细地控制这些小鼠多久去喝水,这就是它们多久去按控制杆以便获 得水分。事实上,他们进一步证实他们能够培训小鼠去按控制杆,不是为了获得水分,而仅是为了关闭对调节口渴的神经元的光遗传学激活。

5.Science:重磅!开发出分拣货物分子的DNA纳米机器人
doi:10.1126/science.aan6558; doi:10.1126/science.aao5125


在一项新的研究中,美国加州理工学院生物工程助理教授Lulu Qian和同事们开发出一种由单链DNA组成的纳米机器人,这种纳米机器人能够自主地在一种分子表面上“行走”,抓住某些分子 ,并且将它们释放到指定的位置上。相关研究结果发表在2017年9月15日的Science期刊上,论文标题为“A cargo-sorting DNA robot”。

在论文第一作者Anupama Thubagere博士的领导下,这些研究人员构建出三种能够被用来组装DNA机器人的基础构件:“腿部(leg)”携带着两只“脚(feet)”用于行走;“手臂(arm)” 和“手(hand)”用于抓住货物;体节(segment),能够识别特定的释放位点,并且给手发送信号释放它抓住的货物。每个构件仅由单链DNA中的几个核苷酸组成。

在这项新的研究中,Qian团队构建出能够在一种纳米机器人,这种纳米机器人能够在一种分子表面上探索,抓起两个不同分子:一个黄色荧光染料分子和一个粉红色荧光染料分子,随后将它 们分发到这个表面上的两个不同的区域。使用荧光染料分子能够让这些研究人员观察这些分子是否最终能够在它们的预定位置上出现。这种纳米机器人在24小时内成功地分拣6个分子:3个黄 色荧光染料分子和3个粉红色荧光染料分子,到它们的正确位置上。加入更多的纳米机器人到这种表面上会缩短完成这项任务所需的时间。

设计DNA纳米机器人的关键在于DNA具有独特的理化性质,而且这些理化性质是已知的和可编程的。单链DNA是由4种不同的核苷酸(A、G、C和T)组成的。这些核苷酸成对地结合在一起:A与T 配对,G和C配对。当单链DNA遇到所谓的互补链(比如CGATT和AATCG)时,这两条DNA链压缩在一起,形成传统的双螺旋形状。

利用这些理化性质,这些研究人员不仅能够设计纳米机器人,而且也能够设计“运动场(playground)”,比如分子木钉板(molecular pegboards),以便在其上面测试这些纳米机器人。在 这项新的研究中,这种DNA纳米机器人在长58纳米宽58纳米的分子木钉板上移动,而且这种分子木钉板上的由单链DNA组成的木钉与这种纳米机器人的腿部和脚具有互补性。这种纳米机器人利 用它的腿部和一只脚结合到这种分子木钉板的一个木钉上,而这种纳米机器人的另一只脚能够自由地浮动。当随机的分子波动导致这只自由浮动的脚遇到附近的一个木钉时,它拉着这种纳米 机器人到这个新的木钉上,同时让这种纳米机器的另一只脚自由地浮动。当这种纳米机器人在每一步中随机地移动时,这个过程持续地进行。

这可能让一个纳米机器人花费一天的时间来探索整块分子木钉板。在此过程中,当这个纳米机器人遇到附着到木钉上的货物分子时,它利用它的“手”抓住这些货物分子,并且携带着它们直 到它检测到释放位置的信号。这个过程较为缓慢,但是它允许设计一种非常简单的消耗非常少化学能的纳米机器人。

6.Science:首次解析出史上分辨率最高的β淀粉样蛋白纤维结构
doi:10.1126/science.aao2825

图片来自Forschungszentrum Jülich / HHU Düsseldorf / Gunnar Schröder。

在一项新的研究中,来自德国和荷兰的研究人员利用冷冻电镜技术、固态核磁共振光谱技术和X射线衍射技术,解析出有史以来分辨率最高的β淀粉样蛋白纤维(amyloid-beta fibril, Aβ蛋白纤维)结构。人体自身的Aβ蛋白纤维是与阿尔茨海默病相关联的大脑蛋白沉积物的主要组分。他们解析出的这种原子水平的三维结构揭示出这些有害堆积物生长的之前未知的方面和遗传风险因素的影响。相关研究结果于2017年9月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy”。

这种结构揭示出很多个β淀粉样蛋白(Aβ)分子如何成层地交错排列在一起,形成所谓的原纤维(protofilament)。两个这样的原纤维彼此缠绕在一起,形成Aβ蛋白纤维。如果几个这样的Aβ蛋白纤维缠结在一起,它们就产生在阿尔茨海默病患者的大脑组织中检测到的特征性堆积物或者说斑块。

这种结构的分辨率为4埃(即0.4纳米),与原子半径和原子键长度属于同一个数量级。与之前的研究不同的是,这种结构首次展示出Aβ蛋白的精确位置和相互作用。因此,这些缠结在一起的原纤维中的Aβ蛋白分子并未不是处于相同的水平,而是像拉链那样,相隔半个间隔交错排列。再者,这种结构首次揭示出很多个Aβ蛋白分子中的所有42个氨基酸残基的位置和构象。

7.Science:重磅!首次证实凝缩蛋白具有马达功能
doi:10.1126/science.aan6516


生物学的众多奥秘之一是:细胞如何巧妙地分配它复制的DNA到两个子细胞中?一个多世纪以来,我们已知道细胞中的DNA就好比一盘意大利面条:杂乱地混合在一起的面条。当细胞分裂时,它们必须将两米长的DNA包装成整洁的小包裹---染色体。这种包装是由凝缩蛋白(condensin)诱导的,但是科学家们对它的真实作用机制产生分歧。一种观点是这种蛋白像钩子那样发挥作用,随机地抓住杂乱的DNA的某个地方,随后将这些DNA系在一起。另一种观点是这种环形的蛋白将DNA往内挤压,产生一种环。

在一项新的研究中,来自德国、美国和荷兰的研究人员大为支持这种环挤压(loop-extrusion)观点,证实凝缩蛋白确实具有产生这种动态变化所需的马达功能。相关研究结果于2017年9月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“The condensin complex is a mechanochemical motor that translocates along DNA”。

论文共同作者、荷兰代尔夫特理工大学卡弗里研究所研究部主任Cees Dekker解释道,“在细胞生物学领域,针对这个问题存在不同的观点。近年来,凝缩蛋白挤压成环的观点胜出,获得计算机模拟的支持。这种观点是环形的凝缩蛋白抓住DNA,以一种环状的方式挤压DNA通过它的环状结构。仅当这种蛋白具有马达活性时,这才是有可能实现的。这种环挤压观点存在的一个问题是迄今为止,这种类型的马达功能未被检测到。此外,挤压DNA环通过凝缩蛋白的环状结构需要太多的能量,远多于我们针对凝缩蛋白观察到的能量消耗。”

8.Science:在帕金森病早期进行抗氧化剂治疗有望阻止神经退化,改善神经元功能
doi:10.1126/science.aam9080


在一项新的研究中,来自美国、德国和卢森堡的研究人员鉴定出一种有害的导致帕金森病患者出现神经元退化的级联事件,并且找出干扰它的方法。相关研究结果于2017年9月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease”。论文通信作者为美国西北大学费恩柏格医学院的Dimitri Krainc博士。论文第一作者为Krainc实验室博士后研究员Lena Burbulla。

利用来自帕金森病患者的人神经元,Krainc和同事们鉴定出一种有害的线粒体和溶酶体功能异常的级联事件,这种级联事件是由发生氧化的多巴胺和α-突触核蛋白(alpha-synuclein )堆积启动的。特别地,这项新的研究证实发生氧化的多巴胺堆积会抑制溶酶体葡糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase, GCase)活性。GCase是一种参与帕金森病的酶。这种抑制接着会削弱溶酶体的整体功能,导致神经元退化。

不过,发生氧化的多巴胺堆积并不干扰溶酶体。Krainc和他的同事们发现这种多巴胺也通过增加线粒体氧化应激,破坏这些神经元中的线粒体。这些功能障碍的线粒体导致发生氧化的多巴胺水平增加,从而产生一种恶性循环。

Krainc说,“在我们的实验中起作用的关键策略之一就是在这种级联事件早期利用改善线粒体氧化应激和降低发生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化剂处理多巴胺能神经元。利用这种方法,我们发现我们能够削弱或阻止人多巴胺能神经元中发生的级联事件下游的毒性作用。”

这种干扰发生氧化的多巴胺引发的有害级联事件的方法可能为在未来开发新的疗法提供一种靶标。然而,鉴定出患者或者处于在神经退化早期阶段的受试者是比较困难的,这是因为神经损伤经常在任何症状出现之前就已发生。

9.Science:揭示基因转录暂停机制
doi:10.1126/science.aan3269

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07.042。

转录是基因表达的一个至为重要的步骤。在一项新的研究中,来自中国清华大学、美国西北大学、德克萨斯大学达拉斯分校和迈阿密大学的研究人员发现调控一种影响转录的蛋白的机制。这一发现可能导致人们开发出控制基因异常表达的药物。相关研究结果于2017年8月31日在线发表在Science期刊上,论文标题为“PAF1 regulation of promoter-proximal pause release via enhancer activation”。论文通信作者为西北大学费恩柏格医学院生物化学与分子遗传学主任Ali Shilatifard教授。论文第一作者是Shilatifard实验室的博士生Fei Chen。

当包括RNA聚合酶II (RNA Polymerase II, Pol II)在内的因子在位于基因上游的被称作启动子的DNA序列上组装时,基因转录过程就开始了。Pol II对蛋白编码基因进行转录。

尽管之前的一项研究已确定移除PAF1会让Pol II从它的暂停状态中释放出来,但是它并未揭示出PAF1的特异性作用机制。直到Chen开始探究转录增强子的作用时,他和他的合作者们才鉴定出其中存在的关联性。 在这项新的研究中,Chen发现移除PAF1会调节增强子区域激活,从而导致暂停和释放。

Shilatifard说,“鉴于我们发现PAF1在增强子激活和Pol II暂停/释放中的功能,我们能够通过筛选鉴定出这种过程的抑制剂、激活剂和增强剂,随后继续研究这种过程当遭受异常调节时导致的疾病。”

10.Science:发现神经胶质细胞在大脑发育中起着重要作用
doi:10.1126/science.aan3174; doi:10.1126/science.aao2991


在一项新的研究中,来自美国纽约大学的研究人员发现大脑发育的一个意料之外的来源。这一发现为构建神经系统提供新的认识。他们证实神经胶质细胞(glia),即一类长期以来被认为是 支持细胞的非神经元细胞,实际上在大脑的神经细胞发育中发挥着至关重要的作用。相关研究结果发表在2017年9月1日的Science期刊上,论文标题为“Glia relay differentiation cues to coordinate neuronal development in Drosophila”。

大脑是由两种广泛的细胞类型---神经细胞(或者说神经元)和神经胶质细胞---组成。神经胶质细胞是非神经细胞,占大脑容量的一半以上。鉴于神经胶质细胞在大脑的细胞组成中占据多数 ,这些研究人员猜测它们可能在大脑发育中发挥着一种重要的作用。

为了研究这一点,他们探究了果蝇的视觉系统。果蝇是这类研究的一种强大的模式生物,这是因为它的视觉系统类似于人类的视觉系统,具有重复的微型回路来检测和加工整个视野范围内的 光线。这种动态变化对科学家们而言是特别令人关注的,这是因为当大脑发育时,它必须协调视网膜中的神经元增加和大脑较远区域中的其他神经元。

在这项研究中,这些研究人员发现神经元发育协调是通过神经胶质细胞群体实现的,这些神经胶质细胞将来自视网膜的信号接力传递到大脑中,从而将大脑中的细胞变成神经元。

相关新闻阅读:
2017年8月Science期刊不得不看的亮点研究


阅读次数:  
更多 相关资讯:
    无相关信息

发表评论