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Cell Stem Cell:前列腺素E可抑制白血病干细胞


图片来自Cell Stem Cell, doi:10.1016/j.stem.2017.08.001。

2017年9月27日---在一项针对小鼠的研究中,来自美国爱荷华大学、费城儿童医院、威尔康乃尔医学院和中国农业大学的研究人员报道两种已被批准安全地用于人体的药物可能能够改善对慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)的治疗。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell Stem Cell期刊上,论文标题为“Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1”。论文通信作者为爱荷华大学微生物学与免疫学教授Hai-Hui (Howard) Xue博士和病理学助理教授Chen Zhao博士。

CML是一种影响骨髓细胞的血癌。在初始的慢性阶段,CML相对容易治疗。被称作酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)的药物通常能够成功地控制这种癌症。然而,患者需要在一生当中持续接受这种昂贵的治疗。在某些情形下,即便接受这种治疗,这种癌症能够进展到一种较晚的不再被控制的阶段。

Xue解释道,造成这种情况的一个原因是存在两种类型的肿瘤细胞---占大多数的能够被TKI药物杀死的白血病细胞和一小部分抵抗TKI和化疗药物治疗的白血病干细胞。

Xue说,“一种成功的治疗方法应当是杀死占大多数的白血病细胞,同时清除这些白血病干细胞。潜在地,这可能会导致人们开发出一种治愈方法。”

考虑到这个目标,Xue团队与Zhao团队一起基于他们对CML遗传学的理解,寻找可能能够根除这些白血病干细胞的小分子或药物化合物。

通过着重关注两种被称作转录因子的蛋白Tcf1和Lef1,这些研究人员证实在小鼠体内移除这两种遗传因子,就足以阻止白血病干细胞持续存在。重要的是,这种遗传清除并不影响正常的造血干细胞。

接下来,这些研究人员利用一种被称作联系图(connectivity maps)的信息学方法鉴定出能够再现当这两种转录因子被移除时发生的基因表达模式。这种筛选测试鉴定出一种被称作前列腺素E(prostaglandin E1, PGE1)的药物。

这些研究人员在CML模式小鼠体内测试了PGE和一种被称作伊马替尼(imatinib)的TKI药物的组合使用。这些小鼠要比对照小鼠活得更长;相比于仅接受伊马替尼治疗的小鼠(都在60天内死亡),30%的接受这种组合治疗的小鼠多活80天。

这些研究人员还研究了一种不同的CML模式小鼠:将人CML细胞移植到免疫受损的小鼠体内。当这些小鼠没有接受治疗或仅接受伊马替尼治疗时,这些人白血病干细胞会增殖,并且产生相对较大的数量。相比之下,当这些小鼠接受伊马替尼和PGE1的组合治疗时,这些白血病干细胞的数量会极大地减少,而且它们也没有患上白血病。

Xue说,“这些结果是意外的惊喜。我们一直都在做这些遗传研究---研究转录因子和它们发挥的作用。这是将我们在实验室中做的事情与在临床上可能有用的东西关联在一起的一个较好的机会。”

通过研究PGE1如何抑制这些白血病干细胞,这些研究人员发现这种影响依赖于PGE1与它的受体EP4之间发生的一种至关重要的相互作用。他们随后测试了第二种被称作米索前列醇(misoprostol)的药物分子,证实也与EP4相互作用的米索前列醇也能够与TKI药物组合在一起,显著地降低白血病干细胞的数量。

PGE1和米索前列醇当前被美国食品药品管理局(FDA)批准用于人体。PGE1是一种注射用药物,被用来治疗勃起功能障碍。米索前列醇是一种被用来治疗溃疡的药物。

Xue说,“我们希望能够在一项临床试验中对这些化合物进行测试。如果我们能够证实将TKI药物与PGE1或米索前列醇组合使用能够消除占大多数的白血病细胞和一小部分让肿瘤持续生长的白血病干细胞,而且这可能潜在地消除这种癌症从而使得患者不再依赖于TKI药物。”

参考资料:

Fengyin Li, Bing He, Xiaoke Ma et al. Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1. Cell Stem Cell, 7 September 2017, 21(3):359–373, doi:10.1016/j.stem.2017.08.001

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