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2017年诺奖预测:PI3K信号通路与癌症的渊源

10月诺贝尔奖月马上到来,随着颁奖时间越来越近,很多科学家们都开始预测2017年的诺奖获得者;从2002年开始,汤森路透社每年都会进行诺贝尔奖的预测,近期汤森路透公布了2017年的预测名单,其中共有四位科学家入选生理学或医学领域,包括来自美国匹兹堡大学医学院的特聘教授张远(发现了人类疱疹病毒)、威尔康乃尔医学院癌症生物医学教授Lewis C. Cantley(发现了磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)信号通路,同时阐明了其在肿瘤发展过程中所扮演的关键角色)、英国伦敦大学学院教授Karl J. Friston(在脑成像数据分析方面做出了重要贡献)。

本文中,小编整理了近年来涉及PI3K和癌症相关的研究,分享给大家!

【1】研究揭示酪氨酸激酶表达谱作为PI3K抑制剂治疗乳腺癌候选敏感生物标志物

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的,乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性,男性仅占1%。它的发病常与遗传有关,以及40-60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。

PI3Kα在乳腺癌中发生高频激活突变,与乳腺癌发生发展以及耐药密切相关,已成为治疗乳腺癌的重要靶标。现有PI3Kα选择性抑制剂种类有限而且在临床试验中疗效个体差异大,亟需发现新的PI3Kα选择性抑制剂以及疗效预测生物标志物。

中国科学院上海药物研究所科研人员在研究和开发自主知识产权靶向PI3K抗肿瘤药物同时探索了PI3Kα选择性抑制剂治疗乳腺癌的疗效预测生物标志物。通过对PI3Kα选择性抑制剂对乳腺癌细胞内信号通路调控的深入研究,发现在抑制Akt磷酸化同时通过非经典PDK1/AKT/mTOR下游信号通路抑制ERK磷酸化。首次发现乳腺癌细胞中受体酪氨酸激酶(RTK)表达谱决定PI3K脂激酶对ERK活性的调控,从而决定乳腺癌对PI3Kα选择性抑制剂的敏感性,其中IGF-1R和/或HER2高表达,EGFR、c-MET和/或FGFR1低表达预示乳腺癌对PI3Kα抑制剂敏感。

【2】Clin Cancer Res:靶向治疗胰腺神经内分泌肿瘤新药物---PI3K蛋白

doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-3051

Bellvige生物医学调查研究所(IDIBELL)的研究人员Mariona Graupera博士称:PI3蛋白激酶(PI3K)抑制剂对胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)具有潜在的治疗希望。这项研究发表在《Clinical Cancer Research》杂志上,该研究为人们提供了PI3K作用于癌症的重要信息并开启了治疗胰腺神经内分泌肿瘤和其它类型癌症的新方法。

胰腺神经内分泌肿瘤通常被称为“胰岛细胞肿瘤”,是一种起源于胰腺的激素释放细胞的癌症,这种类型的癌症占了大约2%的胰腺癌病例。在过去的二十年里,几乎没有治疗这种癌症类型的有效方法,PanNETs的异质性需有较复杂的靶向治疗设计法。

众所周知,PI3K蛋白信号通路的突变发生在16%的PanNETs患者中;在目前的研究中,研究人员评估了40个人类肿瘤样本和患有PanNETs的小鼠模型中PI3K蛋白信号通路激活的频率,并研究了使用通用PI3K和同类的特殊抑制剂抑制小鼠模型中这种通路的治疗效果。

【3】Cell:PI3K与癌细胞之间的奥秘

doi:10.1016/j.cell.2015.12.042

PI3K(磷脂酰肌醇三激酶)是一种细胞信号分子,这种分子主要参与了一系列女性癌症的发生,比如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等;近日刊登于Cell杂志上的一项研究论文中,来自贝丝-以色列-迪肯尼斯医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)的研究人员揭示了PI3K在醣酵解过程中的新角色,醣酵解是一种特殊的代谢过程,其可以通过产生生物量和能量来促进癌细胞不断生长,相关研究证实了糖类对癌细胞生存的重要性,并且提供了新的信息为开发PI3K抑制剂药物来作为癌症靶向疗法提供希望。

研究者Gerburg Wulf博士表示,PI3K是一种可以整合癌细胞架构和其代谢过程的主要调节子,而糖类分子破碎及细胞架构之间如何协调目前仍然是一个谜题。在正常细胞中,外部信号会激活细胞骨架,而细胞骨架并不是固定的,其是由纤维束进行动态装配,并且经历不断地翻转,破碎ATP分子来维持细胞形状,研究者发现,当PI3K被激活,而且ATP破碎在癌细胞中加剧发生时,肌纤蛋白纤维就会分拆并且释放名为醛缩酶的酶类。

【4】PNAS:“救命药”竟成“夺命药”——PI3K抑制剂促进癌转移

doi: 10.1073/pnas.1500722112

PI3K是一种蛋白激酶,目前许多研究发现在多种类型的人类癌症中都存在PI3K异常,这引起许多科学家的兴趣,并以PI3K为治疗靶点开发了许多种PI3K抑制剂药物,并且这些药物的开发正处于不同的临床验证阶段。但以目前的结果来看,PI3K抑制剂药物在临床应用方面效果并不理想,对于提高癌症病人生存率并无显著效果。

最近,来自美国wistar研究所的科学家们进行了一项新的研究,他们发现单独使用PI3K抑制剂进行癌症治疗可能会促进肿瘤细胞的侵袭性以及向其他器官的扩散,进而导致病人病情恶化。近日,该项研究的相关研究成果发表在国际学术期刊PNAS上。

在这项研究中,研究人员将研究重点放在细胞"能量工厂"--线粒体,对PI3K抑制剂处理的肿瘤细胞中线粒体如何发生重编程以及线粒体变化如何阻止靶向药物发挥有效作用进行了研究。研究人员发现未经抑制剂药物处理的细胞其线粒体主要围绕细胞核分布,而用PI3K抑制剂处理肿瘤细胞会引起线粒体向细胞膜特定区域移动,线粒体占据细胞周围骨架这一重要"战略"位置能够为细胞迁移和侵袭提供大量能量,这表明细胞运动和侵袭能力增强。

【5】PNAS:抗癌药物分子可能会诱导癌细胞侵略性增加

doi:10.1073/pnas.1500722112

尽管个性化医疗已经初现曙光,大多数的分子疗法都没有取得很好的效果。在癌症领域,癌细胞的抗药性始终很难解决。有的理论认为这些癌细胞能主动地重编程自己的信号通路(网络),来减轻抗癌药物带来的压力,并且在这个过程中会获得更加恶性的特征,比如侵略性增强。由美国费城威斯塔研究所领衔的一个联合课题组发现,一种针对PI3K(磷脂酰肌醇(-3)激酶)的抑制剂,能够诱导癌细胞的转录和信号通路被重编程。

PI3K是一种通用的癌细胞驱动因子,它连接着生长因子信号和下游的很多信号通路,比如细胞增殖、细胞代谢和细胞存活等。几乎在人类的每一种癌细胞中,PI3K都可以作为一个抗癌药物的关键靶点。针对PI3K的几种抑制剂已经被开发出来了,而且有些已经通过了临床测试。然而,不少患者并没有获得预期的疗效,而且为抗药性所困扰。很有可能癌细胞能够适应PI3K抑制剂,形成了新的信号通路。

【6】PNAS:癌症发生过程中的"蝴蝶效应"

doi: 10.1073/pnas.1424012112

"蝴蝶效应"这个名词想必不太陌生:上个世纪70年代,美国一个名叫洛伦兹的气象学家在解释空气系统理论时说,亚马逊雨林一只蝴蝶翅膀偶尔振动,也许两周后就会引起美国得克萨斯州的一场龙卷风。引申为一些微小的改变可能就会引起天翻地覆的后果。最近,美国Scripps R研究所Peter K. Vogt课题组在《PNAs》杂志发表的一篇最近研究解释了癌症发生过程中基因突变产生的"蝴蝶效应"。

作者首先选取了两株乳腺表皮细胞系:MCF-10A 以及MCF-10A-H1047R作为研究对象。这两株细胞为同一克隆,除了MCF-10A-H1047A如其名称所示在1047位点有一个组氨酸到精氨酸的突变。这一突变位点位于蛋白激酶PI3K基因表达区域。原始状态下这两株细胞只有这一个位点的差别,但是当在实验室环境中传了几代之后,发现MCF-10A-H1047A的很多位点都出现了突变。这一效应说明PI3K的突变使其基因组变得不再稳定。

【7】Clin Cancer Res:可阻断癌症生长关键信号的抗癌新药

doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-0947

一个实验性抗癌药物可阻断对癌细胞存活,生长和扩散重要的“驱动力”。一种实验性药物pictilisib的一期临床试验,发现对于癌症患者的安全性是可控,实验剂量药物能成功地阻止PI3激酶途径。

The Institute of Cancer Research研究人员带领完成的这项研究已经扫清了药物pictilisib开展到大规模临床试验的障碍。试验中使用最先进的分子生物学技术来跟踪pictilisib对其靶蛋白分子的活性,显示pictilisib能阻断癌细胞生存,生长和耐药性的重要驱动因子。

【8】Cell NEJM:全球癌症基因组图谱计划又一研究突破 阐明致死性肾癌的发病机制

doi:10.1016/j.cell.2015.10.025

最近,发表在国际杂志the New England Journal of Medicine上的一篇研究论文中,来自从事癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)研究计划的科学家通过进行研究,对第二种常见类型的肾癌的两种类型进行了分子特性的分析,并且对这种常见类型的肾癌进行了不同的分类。

每年乳头状肾细胞癌 (Papillary renal cell carcinoma)在常见肾癌中的发病率就占到了15%至20%,长期以来这种肾癌被分为1型和2型,但研究者对于引发乳头状肾细胞癌发生的遗传和分子原因知之甚少,而正因为此也一直没有有效的疗法来帮助治疗乳头状肾细胞癌。

文章中,研究者Hui Shen博士表示,乳头状肾细胞癌为科学家们提出了一个特殊的问题,即在某些病人中,疾病虽然没有任何痛感,但却已经广泛扩散于患者的肾脏中了,而在其他病例中,单一的损伤或许是极度恶性的;本文研究中研究者不仅为临床医生们提供了其所需的基于临床结论的研究数据,而且还为开发新型靶向疗法来更好地治疗乳头状肾细胞癌亚型提供希望。

【9】治疗淋巴瘤 PI3K双重抑制剂3期临床积极

Verastem公司今日公布了一项名为DUO的3期临床试验的重要积极结果。其PI3Kδ和PI3Kγ的双重抑制剂duvelisib在治疗复发性或难治性慢性淋巴性白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者中显示出有效性和安全性。

CLL和SLL是影响相同淋巴细胞的癌症。它们本质上是相同的疾病,唯一不同的是癌症发生的位置。当大多数癌细胞都位于血液和骨髓时,这种疾病被称为CLL。而当癌细胞大多位于淋巴结时,它被称为SLL。根据美国国家癌症研究所的数据,在美国每年大约有19000人被诊断为CLL/SLL。平均每个人在一生中有0.6%的风险罹患CLL/SLL。这种疾病在40岁以下的人群中罕见,诊断时的平均年龄为71岁。

Duvelisib是PI3Kδ和PI3Kγ的双重抑制剂。这两种酶帮助恶性B细胞和T细胞的生长和存活。PI3K信号可能导致恶性B细胞的增殖,并在肿瘤微环境的形成和维持中起着重要作用。Duvelisib目前正在中期和晚期临床试验中,这些试验包括作为单一疗法治疗CLL/SLL的3期临床试验DUO,和作为单一疗法治疗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)的2期临床试验DYNAMO。在对疗效数据的重点分析中,DUO和DYNAMO都达到了各自的主要终点。Duvelisib也被评估用于治疗其他恶性血液肿瘤,包括T细胞淋巴瘤。

【10】Science:老蛋白的新角色:致癌

doi:10.1126/science.aaa4903

-近日,刊登在国际著名杂志Science上的一篇研究论文中,来自纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心等处的研究人员通过研究表示,一种将正常细胞的分子内容物在细胞间隔运输的已知蛋白可以通过刺激关键的生长控制途径诱导细胞具有癌性。

通过寻找名为PI3K/AKT信号通路的调节子,研究者们在致癌过程中发现了蛋白RAB35,信号通路PI3K/AKT会促进细胞生存、生长以及增殖,而且在癌细胞中处于高度活性的状态。研究者Douglas Wheeler说道,大多数肿瘤会寻找一种方法开启信号通路,但在很多肿瘤和细胞系中并不是总会存在可以解释PI3K/AKT激活的突变;于是我们就发问是否可以寻找到PI3K/AKT通路的新型调节子,我们发现野生型的RAB35对于PI3K/AKT通路的信号非常重要,而突变的RAB35则会激活PI3K/AKT通路的表达,从而将细胞从正常状态转变为癌变状态。

研究者在通过RNA干扰寻找调节PI3K/AKT通路的调节基因时发现了RAB35,随后他们对比了在癌症中发现的新型基因,最终将7500个候选者缩小到了26个基因;进一步深入分析研究者发现了所谓的RAB蛋白家族,其可以调节细胞内的蛋白质运输,为此研究者想知道是否异常的蛋白质运输会引起致癌发生,研究者发现了一种名为RAB35的蛋白质,其突变形式在人类肿瘤中经常存在;于是研究者进行了一系列实验来阐明RAB35的角色,结果发现RAB35的消除会抑制AKT的磷酸化,而且RAB35对于激活PI3K/AKT信号通路非常关键;在人类癌症中发现的表达突变RAB35形式的的细胞会激活PI3K/AKT信号,并且在体外促进正常细胞癌变。

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