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阿兹海默症研究进展一览

2017年9月21日 讯 --阿兹海默症(Alzheimer's disease,AD),又被称为“老年痴呆症”,是老年人群体高发的一类神经退行性疾病,以大脑皮层萎缩,beta-淀粉样蛋白积累等为主要的症状,疾病发展过程中会伴随大脑认知能力与记忆力的丧失等现象的出现。阿兹海默症逐渐成为威胁现代社会的主要疾病之一,但一直以来缺乏有效的早期诊断与治疗的方法。针对近期在阿兹海默症的疾病发生与防治领域的相关研究进展,进行简要的盘点,希望读者朋友们能够喜欢。



1. 重磅!科学家阐明了阿尔兹海默病发生的分子起源



近日,来自弗吉尼亚联邦大学(Virginia Commonwealth University)的研究人员通过研究发现了引发阿尔兹海默病的分子起源,对大脑中存在的名为单体的分子进行深入分析或能帮助研究人员深入探究引发阿尔兹海默病的途径,当单体分子链不断堆叠在一起形成具有损伤性的非典型淀粉样原纤维时就会给患者带来麻烦。

非典型淀粉样原纤维由包含40个氨基酸链的单体链组成,其在DNA转录及其它细胞过程发生中扮演着关键角色,对遗传性和非遗传性的阿尔兹海默病患者的大脑进行深入分析结果表明,携带两个附加氨基酸链的单体- Aβ42单体或能诱发患者出现更为严重的疾病。在家族性的阿尔兹海默病中,单体产生途径的突变或会诱发大量单体分子产生,目前研究人员并不清楚老年性的阿尔兹海默病如何影响大脑的健康。

研究者Michael Peters博士说道,在诸如癌症等疾病中,沿着链条我们往往能够发现一种或多种突变,这些突变会改变蛋白质的行为,而在阿尔兹海默病中,单体分子并不会发生突变,只是在非毒性的单体分子末端添加了两种天然氨基酸,这就会引发大麻烦。在健康大脑中,正常单体分子以特殊序列形成的淀粉样纤维常常会整齐地堆叠在一起,这就类似于楼梯一样,随着其慢慢堆叠原纤维就会慢慢削弱开始破碎跌落。

但这并不是Aβ42单体所制造的原纤维,其非常强壮,相比破碎断裂而言,这些单体分子能够持续堆叠直到其形成较长的弹性回路,当然了,这些原纤维也被认为能够诱发阿尔兹海默病,因为其能够入侵至神经元的细胞膜中,引发细胞死亡。这项研究中研究人员通过进行计算机分析确定了由Aβ42单体所组成的原纤维为何具有如此强的适应性,研究者发现了单体中两种额外的氨基酸能够诱发原纤维中特殊位点分子轻度改变,从而就能够使得单体分子紧密堆叠在一起促进适应性的发展。

目前研究人员正在根据当前研究结果来寻找新药,在不损伤大脑健康的前提下破坏由Aβ42单体所组成的原纤维的形成,研究者Peter表示,我们必须在不透水的血脑屏障中找到治疗性的分子来抑制原纤维的形成,同时还不会对机体产生毒性或者干预机体正常的功能,未来我们将会进行更为深入的研究继续深入探究引发阿尔兹海默病的分子机制。


2. Neurology:嗅觉失灵,诊断阿尔兹海默症的新方法



当你开始失去记忆时,为时已晚,那是因为阿尔兹海默症对你造成的脑损伤可能已经长达20年,这也是为什么科学家如何实现对这个疾病进行早期诊断如此感兴趣。科学家们相信简单的气味鉴别实验可以帮助他们鉴定阿尔兹海默症。

“尽管阿尔兹海默症的治疗方法一直没找到,但是,如果我们能把发病时间延迟5年,我们就能让阿尔兹海默症的症状的流行程度和严重度下降50%。”麦克吉尔大学精神卫生中心的John Breitner说。

泡泡糖还是汽油?

平均岁数63岁的人中,有接近300人有患阿尔兹海默症的风险,因为他们的双亲中由一方患有此病。这些人被要求测试分辨各种各样的气味,包括泡泡糖、汽油和柠檬等,其中100人还会定期进行腰椎穿刺监测他们的脑脊髓液中的各种与阿尔兹海默症相关的蛋白含量。研究人员发现分辨气味最难的那些人身体中与阿尔兹海默症相关的蛋白指标明显有关联。

这篇文章的一作Marie-Elyse Lafaille-Magnan说:“这也是第一次明确得出失去嗅觉鉴别能力与生物指标预测阿尔兹海默症有关的结论。”在过去的30多年中,研究者们一直在探寻失忆与鉴别气味困难症的关系。这很容易理解,阿尔兹海默症首先影响的就是同在第一大脑结构与感受气味有关的嗅球和与记忆有关的内嗅皮层。

一个更便宜的检测阿尔兹海默症进程的方法

“这意味着相对于目前正在使用的、花费较多的脑脊液测试,一个简单的嗅觉测试就可以给我们提供疾病发展进程的信息。”研究人员说。“但是除了阿尔兹海默症以外,其他的一些疾病也会引起嗅觉失灵,所以嗅觉测试不能完全地替代脑脊液测试。”

研究人员表示将来还要进一步对嗅觉失灵与疾病进程的机制进行研究。也许到那个时候,小小的嗅觉测试可以真正地成为临床诊断阿尔兹海默症的另一种方法。


3. Cell:揭示小胶质细胞能量短缺为何会增加阿尔茨海默病风险

doi:10.1016/j.cell.2017.07.023



携带TREM2基因特定突变的人要比携带这个基因更加常见的突变的那些人有三倍以上的可能性患上阿尔茨海默病。但是在此之前,科学家们并不能够解释这种关联性。

如今,在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在小鼠中证实TREM2基因发生高风险突变会导致清除大脑中碎片的免疫细胞(即小胶质细胞)缺乏能量。当这些免疫细胞在缺乏能量下工作时,它们不能够阻止神经元产生有害的斑块。当人们变老时,这些斑块往往在大脑中聚集。这些发现提示着给大脑中的清理大军(即小胶质细胞群体)提供能量可能会降低神经损伤和预先阻止阿尔茨海默病患者经历的记忆丧失和意识混乱。相关研究结果发表在2017年8月10日的Cell期刊上,论文标题为“TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease”。论文通信作者为华盛顿大学圣路易斯医学院病理学系教授Marco Colonna博士。

β淀粉样蛋白(Aβ)是神经元在发挥正常功能时作出一种副产物释放出来的一种粘性蛋白。如果能够快速地清除这种蛋白的话,那么它是无害的,但是当它开始形成斑块时,它能够让附近的神经元遭受损伤。

Colonna和同事们之前已证实正常的小胶质细胞(microglia)包围着这些Aβ斑块,阻止受损区域增加(Journal of Experimental Medicine, doi: 10.1084/jem.20151948; doi: 10.1084/jem.20151428)。然而,来自缺乏TREM2的小鼠的小胶质细胞允许这些斑块扩散,更加广泛地破坏神经元。

为了发现携带某些TREM2突变的小胶质细胞为何不能发挥它们的功能,Colonna、博士后研究员Tyler Ulland博士、博士研究员Wilbur Song和他们的同事们研究了来自缺乏TREM2的遗传上容易产生Aβ斑块的小鼠的小胶质细胞。

当这些研究人员在显微镜下观察这些小胶质细胞时,他们观察到它们正在消化和循环使用它们自己的蛋白,这种迹象意味着它们的能量储存处于较低的水平。

在华盛顿大学圣路易斯医学院神经科主任David Holtzman教授的帮助下,这些研究人员也研究了来自因阿尔茨海默病而死亡的携带着TREM2高风险突变的人的小胶质细胞。这些小胶质细胞也在吃它们自己的蛋白。

这些研究人员推断,如果TREM2缺乏导致能量短缺,那么给这些小胶质细胞提供额外的能源就可能恢复它们发挥正常功能的能力。他们给小鼠小胶质细胞提供一种富含能量的被称作环肌酸(cyclocreatine)的化合物,这些小胶质细胞再次包围着Aβ斑块。

为了发现这种化合物是否能够降低活的大脑遭受的损伤,这些研究人员在6个月的时间里给缺乏TREM2的小鼠喂食环肌酸或安慰剂。在喂食环肌酸的小鼠的大脑中,小胶质细胞包围着这些斑块,而且神经元表现出显著更少的损伤。

环肌酸和它的类似物肌酸已作为增强肌肉的膳食补充剂进行出售。然而,这些化合物与心脏病、肾病和代谢问题相关联。这些研究人员已开始评估其他的能够支持能量代谢但没有环肌酸的危险副作用的化合物。


4. 个体化疗法治疗阿兹海默症显现新希望

DOI: 10.1111/jgs.14997



阿兹海默症是一类常见的痴呆症,其主要症状体现为记忆力、思考能力以及行为的障碍,美国境内有500万人受到阿兹海默症的困扰。阿兹海默症学会预计,如果一直没有合适的疗法出现的话,这一数字在2050年将发展为1600万。阿兹海默症的症状发生十分缓慢,而且会随着时间流逝逐渐严重化,最终可导致日常活动变得困难,以及死亡。

根据最近发表在《Journal of the American Geriatrics Society》杂志上的一篇文章,来自Florida Atlantic大学的临床研究教授, James E. Galvin检测了潜在的阿兹海默症的治疗效果。


Galvin博士发现目前仅有4项针对阿兹海默症的疗法得到了批准,因此在2025年之前将有很多研究者致力于开发更多新型的治疗方案。此外,阿兹海默症的预防也是一大研究热点所在。根据对阿兹海默症患者进行研究,作者们发现了一些潜在的风险因子。这些风险因子占据了50%的患病风险。其中包括糖尿病、高血压、肾脏疾病、烟酒史、高胆固醇、冠心病、抑郁、生活质量低下以及节食等等。

此外,研究者们通过总结前人的研究成果,发现一些益智类的游戏。例如字谜拼图、纸牌游戏以及计算机、建筑类游戏、上课、参与小组讨论、听音乐等等,能够对阿兹海默症起到良好的保护效果。

研究者们发现这些活动能够降低65的患病风险,具体的效果依赖于锻炼的类型以及强度。其中原因在于脑部锻炼能够降低血管疾病的风险、提高呼吸功能,提高细胞的存活率以及降低炎症反应的强度。

年龄也是影响阿兹海默症发病的主要因素之一。82岁时人们发病的几率为42%,而好的消息在于58%的人群并不会发病。

目前来说,我们并不清楚为什么有的人会发病,而其他一些人则不会。但对这些风险因子评判能够起到一些帮助。未来的研究应当对容易患病的人群进行重点的预防,这将有助于提高整体人群的健康水平。


5. JCB:耶鲁研究者发现溶酶体转运失常导致阿尔兹海默症



溶酶体在细胞内起着分解“废物”的作用。最近,耶鲁大学的科学工作者确信他们已经发现这些“垃圾回收站”是如何引起阿尔兹海默症淀粉样斑块的:神经元的溶酶体转运过程非常重要,如果这个转运过程出错的话,溶酶体会在β-淀粉样蛋白沉淀导致轴突胀大的神经细胞里逐步增多,此项研究发表在JCB上。

当细胞溶酶体从轴突末端向神经细胞的细胞体转运时,它们逐渐成熟并具备分解细胞内“废物”的能力,但有时候溶酶体会被滞留在肿大的轴突中无法成熟。耶鲁科学研究者对于这个缺陷是如何引起淀粉样斑块十分感兴趣,所以他们设计实验干扰小鼠神经元溶酶体的转运,以期能够找到答案。

他们发现当把神经元内的JIP3蛋白拿掉的话,溶酶体从轴突的转运受到了阻碍,轴突肿胀,并且其中聚集了APP蛋白(amyloid precursor protein)和两个催化app成熟为β-淀粉样蛋白的酶:BACE1和Ⅱ型早老素。当敲除JIP3基因后,阿尔兹海默症表型的小鼠产生了更多的β-淀粉样蛋白,还出现了更多的肿大的轴突和更大的淀粉样斑块。

此项研究的共作者Shawn Ferguson说:“总的来说,我们的结果显示了在轴突中聚集的溶酶体,并不是单纯的旁观者,而是引起淀粉样斑块聚集的主要原因。”所谓的“淀粉样变性假说”仍存在争议,许多神经学家相信淀粉样斑块是导致疾病的主要原因,但是针对淀粉样斑块的药到目前为止效果仍是不佳。其中曾经最有希望的礼来的抗淀粉样蛋白药solanezumab也在2016年宣告失败了。但是研究者仍在继续寻找减少淀粉样蛋白在大脑内积聚的新方法。比如,今年6月的时候,剑桥大学的团队生产出了抗β-淀粉样蛋白的抗体可以减少β-淀粉样蛋白和斑块的形成。

耶鲁研究者相信当他们对于溶酶体的缺陷是如何导致淀粉样蛋白斑块已经有更深的认识,他们或许可以发展出一套相应的解决手段。


6. AJG:抗溃疡药物并不会增加个体患阿尔兹海默病的风险

doi:10.1038/ajg.2017.196



近日,一项刊登在国际杂志The American Journal of Gastroenterology上的研究报告中,来自东芬兰大学的研究人员通过研究发现,使用质子泵抑制剂或并不会增加个体患阿尔兹海默病的风险,质子泵抑制剂是一类常用于老年人治疗的抗溃疡药物。

这项研究中,研究人员阐明了质子泵抑制剂和阿尔兹海默病发病风险之间的关联,此前来自德国的两项研究表明质子泵抑制剂会增加个体患痴呆症的风险;然而广泛的芬兰研究并未对此证实,至少不会增加个体患阿尔兹海默病的风险,而阿尔兹海默病是一种最常见的痴呆症。研究者表示,质子泵抑制剂的使用和阿尔兹海默病发病风险增加并无关联,而且高剂量使用这种药物并不会增加患病风险,因此人们并不必担心使用该药物会增加阿尔兹海默病的风险。

然而,在老年人中长期使用质子泵抑制剂需要认真考虑一下,因为这会降低个体机体中钙和维生素B12的水平,同时还会引发严重的肠道感染。质子泵抑制剂的使用在阿尔兹海默病的老年人及同龄人中非常常见;另一项发表在European Journal of Clinical Pharmacology杂志上的研究中,研究人员发现,超过三分之一的老年人都在使用质子泵抑制剂,相比未患阿尔兹海默病的老年人而言,长期使用这种药物似乎在阿尔兹海默病老年患者中非常常见,20%的患者以及18%的正常老年人都会使用这种药物持续超过6个月。

目前研究人员并不清楚阿尔兹海默病的发病机制,但在疾病被诊断之前该病的发病过程往往需要多年时间,基于该原因,诸如一些能够避免使用的药物等风险因素就应该被关注,当前研究结果显示,质子泵抑制剂的使用或许并不是个体患阿尔兹海默病的可修饰风险因子。

文章中,研究人员比较了患阿尔兹海默病的芬兰人和对照个体使用质子泵抑制剂的状况,这项研究是全国范围内MEDALZ研究的一部分,这项研究中包括了2005年至2011年间被诊断为阿尔兹海默病的所有芬兰人,其中包括对70718名患者及282862名对照个体进行了研究。


7. Cell:抗淀粉样蛋白治疗新见解有望阻止阿尔茨海默病产生

doi:10.1016/j.cell.2017.07.004



几十年来,科学家们一直在研究阿尔茨海默病的分子基础以便为设计一种成功的疗法提供线索。

如今,在一项新的研究中,来自比利时鲁汶大学的Lucía Chávez-Gutiérrez教授、Bart De Strooper教授和他们的团队揭示出在生命早期发生的遗传性阿尔茨海默病的分子基础。这一发现为设计新的治疗策略来治疗这种疾病提供强有力的见解。这种遗传性阿尔茨海默病是由γ-分泌酶和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, app)发生突变导致的。相关研究结果发表在2017年7月27月的Cell期刊上,论文标题为“Alzheimer’s-Causing Mutations Shift Aβ Length by Destabilizing γ-Secretase-Aβn Interactions”。

γ-分泌酶以一种渐进的方式多次切割app,每次切割都会产生更短的被称作β淀粉样蛋白(amyloid beta, Aβn)的肽片段,这些β淀粉样蛋白会被释放到大脑中。

该团队发现γ-分泌酶和APP中的致病性突变会破坏这种切割过程,从而导致更长的仅发生部分酶解的Aβn片段产生。这些较长的Aβn片段在聚集成淀粉样蛋白斑(amyloid plaque)之前,被认为引起广泛的神经元死亡,从而导致记忆问题和阿尔茨海默病的其他症状。淀粉样蛋白斑是阿尔茨海默病的一种典型特征。该团队发现这些致病性突变削弱γ-分泌酶和APP之间在这些渐进性切割期间发生的相互作用,从而破坏这种切割过程。通过这种方式,它们促进更长的Aβn片段提前释放。γ-分泌酶和APP之间的相互作用遭受破坏得越多,阿尔茨海默病就产生得越快。这项研究也提示着细胞环境发生的变化可能调节γ-分泌酶-app之间的相互作用,因而也影响一个人患上非遗传性阿尔茨海默病的风险。

这些发现对阻止或治疗这种疾病产生重要的影响。之前尝试解决Aβn片段毒性影响的研究大多着重关注阻断它的产生或者移除大脑中的淀粉样蛋白斑。然而,这些新的认识提示着让γ-分泌酶和app之间的相互作用稳定化可能足以避免更长的有毒性Aβn片段释放。

Lucía Chávez-Gutiérrez教授说,“导致家族性阿尔茨海默病(亦即遗传性阿尔茨海默病)的这些突变表明加强γ-分泌酶和APP之间的相互作用的药物具有临床意义。这种相互作用更加稳定,app就遭受更进一步的加工,从而导致更短的没有毒性的Aβn片段产生。”


8. Hippocampus:“光遗传学”疗法或能够恢复部分阿兹海默症患者的记忆

DOI: 10.1002/hipo.22756



最近,来自哥伦比亚大学的研究者们在《Hippocampus》杂志上发表文章称通过光遗传学的手段能够恢复患阿兹海默症小鼠的记忆。这一发现也许能够改变我们对于这一疾病的理解。

首先,作者通过给小鼠进行光遗传学改造,使其在储存记忆的时候发射光色的荧光,而在重新获取记忆的时候发射红色的荧光。之后,作者给予接受了遗传改造的野生型小鼠与阿兹海默症小鼠以柠檬气味的刺激,之后再施加电刺激,从而使这两项记忆形成关联。一周之后,作者再次给这些小鼠柠檬气味的刺激。结果显示,野生型小鼠能够同时出现黄色与红色的荧光,而且出现了恐惧的表现,这说明其在形成记忆的同时也发生了记忆的重新获取(recall)。然而,阿兹海默症小鼠大脑发光的区域则明显不同,说明它们的大脑在记忆重新获取的过程中发生了紊乱。

之后,研究者们利用一束蓝光刺激小鼠的大脑,从而能够再次激活小鼠对柠檬气味以及电刺激的记忆,从而小鼠在再次闻到上述气味的时候出现了颤栗的表现。

这一结果或许能够为阿兹海默症的研究与治疗开拓新的视野,也能够为饱受疾病折磨的患者提供新的希望。

来自澳大利亚Edith Cowan大学的Ralph Martins认为该研究具有开发成为新型恢复阿兹海默症患者记忆的疗法的潜力。然而,关键问题在于小鼠模型研究得出的结论能够成功适用于临床。特别地,人类相比小鼠在患病过程中会丢失很多的神经元,因此难以准确地靶向与某一类记忆有关的受损神经。


9. Sci Adv:科学家们找到阿兹海默症的新型诊断标志物

doi. advances.sciencemag.org/content/3/7/e1700669



阿兹海默症的诊断是一个十分棘手的问题,它也阻碍了个体化医疗与治疗的发展。根据最近来自俄亥俄州立大学的一项研究,研究者们似乎找到了能够准确预测患者患阿兹海默症的诊断方法。
根据该文章的作者,来自俄亥俄州立大学的生物医学工程学教授Mingjun Zhang的说法,他们首先发现了能够精确诊断的生物标志物:即在患者的脊髓液与血液中发生改变的蛋白质。具体地,随着阿兹海默症疾病的严重化,这些蛋白质会变得更长,更坚硬以及更容易聚团。

之后,研究者们对这些生物标志物预计其它一些因子,例如患者认知水平等,进行了深入分析,并且设计算法对这些因素与疾病严重程度之间的关系进行排名。通过这种处理,研究者们发现这一公式能够准确地判断疾病的不同发展阶段。
相关结果发表在《Science Advances》杂志上。“基于这样的工具,我们能够预测疾病的发展速度,这是目前临床上无法做到的”,Zhang说道:“通过对疾病的多种影响因素进行同时观测,能够提高诊断的可信度”。
这一研究所用到的数据是来自一家生物信息数据库,他们使用的患者的脊髓液与血液样本则是由文章的共同作者,来自临床神经学与心理学系的Douglas Scharre提供的。根据Scharre的说法,这一结果目前还无法应用于临床诊断,但能够对阿兹海默症的治疗起到多角度的提升作用。
目前的医疗手段仅仅能够对疾病的一些症状起到缓解的作用,而这一治疗效果也依赖于早期的成功诊断。这一诊断技术的进步能够或许能够帮助医生们更加快速地进行诊断,并且在认知退化症状发生之前进行针对性的治疗。



10. DEMENT GERIATR COGN:药物与关怀措施联合能够有效降低阿兹海默症症状



根据最近一项研究,将常用的处方类药物与特殊的关怀项目结合运用,能够显著地提高阿兹海默症患者的日常活动能力,并且能够降低该疾病带来的一些负面的效应。

这一研究是由纽约大学Langone医学中心的研究者们做出的,相关结果在2017年国际阿兹海默症学会年度会议上得到了展示。

"对于阿兹海默症以及其它类型的痴呆症来说,仅仅依靠药物治疗并不得有效抑制疾病的恶化",该研究的主要作者Barry Reisberg博士说道:"我们的这一研究表明,系统性的,以患者为中心的治疗方案能够有效提高患者的日常活动能力,这对于患有阿兹海默症的人群以及其家属都具有重要的意义"。2003年Reisberg作为第一作者发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究首次利用memantine进行阿兹海默症的治疗,经过后续13年的研究,他与同事们发现通过结合药物与特殊的关怀项目能够显著提高治疗效果。

在这项为期28周的双盲随机控制临床试验中,十名接受了联合疗法的患者与十名仅仅接受了传统药物治疗的患者进行了比较。结果显示,接受了联合治疗的患者的日常功能提升幅度相比对照组高了7.5倍。

鉴于阿兹海默症是一类神经退行性疾病,因此目前的研究重点并不包括对患者的恢复训练。此前研究表明患者的日常功能的丧失的顺序与发育早期功能的实现存在反向对称的关系,因此他们将其称为"退化"。这也表明,如果训练方法得当,则阿兹海默症患者还是有希望重新获得日常生活的一些能力。

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