当前位置:首页 > 生物研究 > 免疫学 > 正文

九月份病毒学研究进展一览

2017年9月26日---本期为大家带来的是近期病毒学相关领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


1. Science子刊:开发通用病毒疫苗有戏!发现KIR2DS2受体识别病毒解旋酶的保守性区域

doi:10.1126/sciimmunol.aal5296



在一项新的研究中,来自英国、意大利、爱尔兰和荷兰的研究人员证实作为免疫系统的一个基础部分,自然杀伤细胞(NK细胞)能够通过单个被称作KIR2DS2的受体识别很多不同的病毒,包括全球性病原体,如寨卡病毒、登革热病毒和丙型肝炎病毒(HCV)。相关研究结果发表在2017年9月15日的Science Immunology期刊上,论文标题为"KIR2DS2 recognizes conserved peptides derived from viral helicases in the context of HLA-C"。

论文通信作者、南安普敦大学肝脏病学教授Salim Khakoo说,这些发现是非常激动人心的,而且可能改变利用疫苗靶向病毒的方式,但是提醒道,这项研究仍处于早期阶段,但是还将需要开展动物研究/临床试验来验证这些发现。

疫苗的工作机制是通过刺激对病毒表面上的蛋白外壳产生免疫反应,能够让人体抵抗病毒并且在未来识别它们。然而,这些病毒能够改变它们的外壳蛋白,有助它们逃避抗体,这意味着一些病毒很难通过接种疫苗加以抵抗。

这些研究人员证实这种自然杀伤细胞的受体(即KIR2DS2)能够靶向HCV病毒的一种非可变部分,即NS3解旋酶,这种酶是让HCV正常地发挥作用所必不可少的。不同于其他的蛋白,这种NS3解旋酶不会发生变化,这允许免疫系统牢牢地抓住它,从而让自然杀伤细胞处理这种病毒威胁。

Khakoo教授说,"这种NS3解旋酶可能是破解影响着世界上很多人的致命性病毒的关键。我们兴奋地发现类似于HCV的其他病毒,如寨卡病毒、登革热病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒和事实上所有黄病毒,都在它们的NS3解旋酶中含有一种被称作相同的KIR2DS2受体精确识别的区域。我们认为通过靶向这种NS3解旋酶区域,我们可能制造出一种基于天然杀伤细胞的新型疫苗,而且它可能被用来帮助人们免受这些病毒感染。"

这项研究分析了来自300多名接触过HCV的患者的DNA,结果表明KIR2DS2受体与成功地清除这种病毒相关联。这些研究人员随后鉴定出免疫系统利用这种受体靶向NS3解旋酶,并且发现它阻止这种病毒增殖。

他们接着证实这种相同的机制对寨卡病毒和登革热病毒等很多不同的病毒也是比较重要的,这是因为它们在它们的NS3解旋酶中含有一种被KIR2DS2受体识别的区域。

这些研究人员如今需要确定这些KIR2DS2阳性自然杀伤细胞在急性黄病毒感染期间是否提供保护性,并且希望开发一种靶向自然杀伤细胞的疫苗。他们认为一种类似的过程可能被用来靶向癌症。

Khakoo教授补充道,"利用人体自身的免疫系统的癌症疗法正变得更加常见。我们的发现提出了一种全新的癌症治疗策略,它可能很容易地被用于癌症领域。在接下来的几年里,这个领域将会是非常令人期待的。"


2. Cell:人双特异性抗体FIT-1具有治疗寨卡病毒感染的潜力

doi:10.1016/j.cell.2017.09.002



在一项新的研究中,来自新加坡、瑞士、美国、英国和意大利的研究人员发布了利用一种双特异性抗体抵抗寨卡病毒感染的数据。相关研究结果发表在2017年9月21日的Cell期刊上,论文标题为"A Human Bi-specific Antibody against Zika Virus with High Therapeutic Potential"。论文通信作者为杜克-新加坡国立大学的Shee-Mei Lok、瑞士意大利语区大学的Luca Varani和瑞士Humabs BioMed公司的Davide Corti。

这种被称作FIT-1的双特异性抗体将两种人抗体ZKA190和ZKA185的特异性结合在一起,并且是利用Humabs BioMed公司的专利技术CellClone设计出来的。ZKA190是一种强效的寨卡病毒中和抗体,经证实它结合到这种病毒颗粒的所有表面E蛋白上,而且能够让这种病毒的四级结构变形;ZKA185结合到这种病毒表面上的一种明显不同的位点上,有助阻止这种病毒逃脱。这些研究人员证实,FIT-1强效地中和从全世界分离出的寨卡病毒毒株,而且寨卡病毒不能够逃脱它。

这些研究人员将实验技术和计算技术结合在一起理解FIT-1如何阻断这种感染周期,从而阐明这种病毒与这种双特异性抗体之间的相互作用。这项研究利用最近开发的IRB NMR机器阐明抗体特征。

Lok团队在液氮温度下利用电子显微成像技术在高放大倍数下研究ZKA190抗体对寨卡病毒的结合影响。经观察,ZKA190破坏寨卡病毒颗粒的表面结构,因而解释了它为何强效地清除这种病毒。但是在ZKA190的存在下,寨卡病毒无论在体内还是在体外都可通过发生突变逃避这种抗体。

为了解决这个问题,这些研究人员开发出双特异性抗体FIT-1。他们还在动物模型中通过在三个不同的时间点(在感染后第一天、第二天和第三天)注射三种不同剂量(15 mg/kg、5 mg/kg和1 mg/kg)的FIT-1,在体内评估这种双特异性抗体的治疗潜力。尽管所有剂量都具有抵抗感染的能力,但是最高剂量(15 mg/kg)的FIT-1导致100%的存活率,而且没有表现出发病的迹象,即便是在感染后第三天注射FIT-1,也是如此。在感染后第五天进行测量时,不论注射其中的任何一种剂量,都未检测到寨卡病毒逃脱。

Varani说,"我们证实寨卡病毒具有显著的改变和逃避人类免疫反应的能力。我们设计出FIT-1双特异性抗体来克服这个问题。我们的研究团队之间的强强合作允许我们从原子相互作用、分子水平、细胞水平到最终的整个人体水平上描述寨卡病毒与免疫系统之间的相互作用。我们报道的这些数据支持我们的设计假设,并且为将FIT-1用于临床治疗提供一种坚实的基础。"


3. Emer Infect Dis:震惊!精液中竟然可以生存27种感染性病毒



近日,一项刊登在国际杂志Emerging Infectious Diseases上的综述性文章中,来自牛津大学的研究人员表示,人类精液或会为许多危险的病毒提供藏身之所和繁殖之地;当前医学文献进行的综合性分析,结果显示在人类的精液中发现了27种感染性病毒,包括寨卡病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、拉沙热、切昆贡亚热、EB病毒等。

研究者Alex Salam说道,临床医生和研究人员都需要考虑传统非性传播病毒在精液中存留的可能性,而这或许会增加性传播的可能性。然而精液中病毒的存在并不意味着每种病毒都会通过性传播。如今的检测手段能够在精液中发现病毒的遗传物质或病毒蛋白,但这并不意味着这些病毒都能够进行复制;为了证明这一点,研究人员就需要对病毒进行分离并且培养,对于很多病毒而言,似乎无法进行分离培养,因此研究人员就无法得知这些病毒是否存活。

对于这些病毒而言,性或许并不是最有效的传播途径,感染性疾病专家Pritish Tosh指出,在很多情况下,寨卡病毒往往会通过蚊子叮咬传播,而不是通过性接触传播。人们往往也很容易感染EB病毒,该病毒会引发单核细胞增多症,其往往通过未受保护的个体打喷嚏或咳嗽来传播,而并不是通过性来传播。在某种情况下这些病毒在通过唾液传播的同时也会通过精液来传播。

这篇研究报告中,研究者Salam及其同事对3800多篇和病毒及精液相关的研究论文进行综合性分析后,他们发现在人类精液中含有27种感染性的病毒。这项27种感染性病毒列表中还包括一些明显的"罪魁祸首",比如肝炎病毒、疱疹病毒和HIV等,但同时还包含了一些已知的通过血液、唾液或其它方式在人与人之间传播的病毒。

对于列表上的大部分病毒而言都缺少相关的性传播方面的数据或证据;Salam说道,我们并不清楚,在精液中检出的病毒能达到何种程度才会通过性传播扩散,病毒需要保持活性,但这或许并不足以进行性传播,对于某些病毒而言研究人员就发现了性传播的证据。病毒似乎会在精液中建立自己的"地盘",而机体免疫系统就会很难对病毒进行清除。免疫系统更倾向于将精子视为机体的异物,因此其就会成为潜在的攻击靶点。为了确保精子的存活,睾丸或许就会成为特殊的免疫避难所,从而使机体免疫系统束手无策。

但不幸的是,避难所也会为某些危险的病毒提供庇护,寨卡病毒可以在一周内从血液中被清除,但却会在精液中存在数月;当然还有很多埃博拉病毒感染幸存者后期会出现疾病爆发的情况,这是因为病毒潜伏在了睾丸中。尽管研究人员在睾丸中发现了流感病毒,但目前并没有研究在精液中发现这种病毒;而且也没有证据显示流感病毒能够通过性传播来扩散。

这项列表中还包含了其它病毒,比如引发感冒和流感样症状,包括腺病毒和巨细胞病毒等。后期研究中,研究人员还需要进行更深入的研究来寻找相应病毒潜在的性传播可能性,研究者Adalja说道,理解这些病毒引发性传播的可能性对于后期开发新型预防性以及治疗手段或许非常重要。


4. Immunity:破解多年谜题 科学家成功阐明病毒诱发机体免疫力产生的分子机制

DOI: 10.1016/j.immuni.2017.08.007



近日,刊登在国际杂志Immunity上的一篇研究报告中,来自墨尔本大学的研究人员通过研究解开了长期困扰科学家的一个谜题,即病毒如何诱发机体的保护性免疫机制。研究者表示,名为SIDT2的蛋白对于细胞检测环境中的病毒组分非常重要,同时该蛋白还能够帮助开启机体免疫反应来降低病毒的扩散。

由于病毒和机体免疫系统之间存在着重要且复杂的"军备竞赛",因此本文研究对于后期研究人员开发抵御病毒感染的新型疗法或许非常重要。在病毒感染期间,一种类似于DNA的遗传物质-RNA会被释放到被感染细胞周围的环境中,蛋白质SIDT2就能够促进病毒产生的RNA在细胞的不同区域内进行穿梭,从而使其到达能够诱发抗病毒免疫反应的特殊蛋白上。

研究者Tan Nguyen说道,RNA具有双链形式(dsRNA),正常情况下在人类机体中并不会被发现,人类细胞也会进化出多种方法来检测dsRNA,并以此作为一种活跃病毒感染状态的指示,以这种方式,dsRNA就会扮演重要的细胞诱导子来诱发机体产生抗病毒免疫反应。细胞会通过将环境中的小样本吞入胞内体中来实时监测周围的环境,但并没有人清楚知道dsRNA如何逃脱胞内体进入到细胞质中,而dsRNA在细胞质中却会被细胞检测到。

研究者表示,SIDT2或许就是dsRNA逃脱胞内体的过程中所缺失的关键一环,而且其还能够诱发机体产生特殊的免疫反应。病毒往往会产生多种策略来抑制感染的细胞向免疫系统发送警报,更不可思议的是,SIDT2对于未感染的旁观者细胞检测环境中的病毒RNA也非常重要,这也就意味着,旁观者细胞在其遭遇病毒之前就能够诱发机体产生保护性的免疫力了。

病毒会进化出多种方式来关闭机体的免疫反应,促进其繁殖扩散,同时人类也会不断进化产生抵御病毒感染的保护性免疫反应,在病毒和人类宿主之间的"军备竞赛"中,蛋白SIDT2能够有效帮助人类。研究者Pang说道,一个多世纪以来,科学家们一直在尝试利用修饰后的dsRNA来关闭引发疾病的特殊基因(RNA干扰);目前有很多临床试验都在利用RNA干扰来进行研究,而将RNA运输到细胞中对研究者而言是一项巨大挑战,缺少有效的运输方式也就意味着相关的临床试验都会以失败而告终。

如今研究者发现SIDT2蛋白对于运输双链RNA进入细胞非常关键,未来研究人员或许有望开发出基于RNA的新型治疗手段来通过SIDT2蛋白实现运输效率最大化的目标。


5. JEM:寨卡病毒可以作为对抗脑癌的武器

DOI: 10.1084/jem.20171093



此前研究发现,基于蚊子叮咬传播的寨卡病毒由于能够对特定的干细胞造成破坏,进而会引发婴儿的神经紊乱症状。如今,研究者们却能够利用这种病毒摧毁大脑组织的能力,用于杀伤神经胶质瘤细胞。

这项研究是由来自华盛顿大学医学院以及来自加州圣地亚哥分校的研究者们做出的,作者证实了寨卡病毒能够在体外环境下感染并且杀伤神经胶质瘤细胞。此外,作者还证实了移植了神经胶质瘤的小鼠在感染改造过的寨卡病毒之后能够延长存活的时间。这两项实验结果共同说明了利用寨卡病毒作为杀伤神经胶质瘤的潜力。

神经胶质瘤是大脑里一类被称为"胶水"的细胞-神经胶质细胞生长失去控制而形成的。这种肿瘤一般通过手术切除,并且结合放疗与化疗的手段清除残留的细胞。

然而,由于该肿瘤的细胞组成与结构十分复杂,因此往往难以治疗。目前患有恶性神经胶质瘤的患者存活时间超过两年的比例不足三分之一。而利用寨卡病毒杀伤肿瘤的方法如果得到证实,则能够为这类肿瘤的治疗带来新的希望。

作者在给18只被接种了相同体积神经胶质瘤的小鼠进一步注射了寨卡病毒,并且将其与另外15只注射了生理盐水的小鼠进行比较。治疗两周之后,作者发现寨卡病毒感染的小鼠大脑的肿瘤体积发生了明显的缩小。

虽然很多实验证实了病毒疗法杀伤肿瘤的安全性,然而还是不能将明显会对大脑产生威胁的病毒直接注射到患者的大脑中。因此,研究者们对病毒进行了改造,弱化了其抵抗宿主免疫系统的能力,而且保证其只能够对具有分化活性的细胞进行杀伤

相关结果发表在最近一期的《Journal of Experimental Medicine》杂志上。


6. Cell:重大突破!溶瘤病毒疗法有效改善癌症免疫疗法的疗效,总体反应率高达62%

doi:10.1016/j.cell.2017.08.027



免疫疗法有望治疗转移性黑色素瘤(一种侵袭性的致命性的皮肤癌);但是对大多数患者而言,免疫治疗药物迄今为止辜负了人们的期望,提供很少的益处,甚至并不提供益处。在一项针对21名患者的1b期临床试验中,来自美国、瑞士、西班牙和澳大利亚的研究人员测试了免疫治疗药物派姆单抗(pembrolizumab)和一种被称作T-VEC的溶瘤病毒组合使用时的安全性和疗效。结果提示着这种组合疗法获得62%的反应率,而且可能要比单独治疗时表现得更好。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为"Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy"。论文通信作者为美国加州大学洛杉矶分校琼森癌症中心免疫学项目主任Antoni Ribas。

派姆单抗属于一类被称作免疫检查点抑制剂的药物。免疫检查点抑制剂旨在绕过癌症保护自身免受免疫系统攻击的途径之一:肿瘤能够利用免疫检查点激活体内的天然保护性反应,因而抑制细胞毒性T细胞发起的攻击。这些药物的作用机制是取消对免疫检查点的刹车,从而允许T细胞攻击肿瘤。

Ribas解释道,"一些人将肿瘤分为'热'肿瘤和'冷'肿瘤。热肿瘤也被称作发炎的肿瘤,在它们的内部和周围存在着很多免疫细胞,但是冷肿瘤并不如此。"派姆单抗等药物提高存在免疫细胞的肿瘤中的反应,但是在不会促进免疫反应产生的肿瘤中不会起作用。

这正是T-VEC发挥作用的地方。T-VEC也被称作talimogene laherparepvec,是人单纯疱疹病毒经过基因改造将T细胞运送到肿瘤中和诱导一种抗肿瘤反应而产生的。它被美国食品药品管理局(FDA)批准用来治疗皮肤和淋巴结中的黑色素瘤。通过将T-VEC注射到患者的肿瘤,甚至那些位于体内更深处的肿瘤中,这些研究人员能够将冷肿瘤转化为热肿瘤,这接着允许派姆单抗提供有益的增强效应。

这种1b期多中心临床试验包括来自三大洲的21名患者,这些患者都患有转移性黑色素瘤。这些研究人员报道对这种药物组合的总体反应率为62%,这意味着体内的肿瘤发生萎缩。三分之一的患者完全缓解,这意味着他们的肿瘤是检测不到的。这些反应率比单独治疗时预计的反应率(通常大约为35%~40%)要高。

这项临床试验的副作用并不比单独治疗时观察到的更差,包括寒颤、疲劳和发热。三名患者具有更加严重的自身免疫反应,而且有时是在派姆单抗治疗后观察到的。

在这项临床试验开始时,这些患者接受两次T-VEC注射到他们的肿瘤中,注射间隔为三周。在第六周时,他们开始每两周接受派姆单抗治疗,与此同时进一步接受T-VEC注射。

这些研究人员在临床试验期间获得这些患者肿瘤的活组织样品进行分析。在第六周时,在接受两次T-VEC注射之后在开始接受派姆单抗治疗之前,大多数肿瘤浸润着T细胞。在30周时,这些T细胞仍然存在于这个区域中,但是大多数肿瘤细胞消失了。

这些研究人员已开始在全球100多所研究结构中为III期临床试验招募660名患者。这项III期随机对照临床试验将在之前未接受T-VEC或派姆单抗治疗的患者中对派姆单抗与T-VEC组合使用和派姆单抗与安慰剂组合使用进行比较。


7. PNAS:惊人发现!蜱传脑炎病毒或能利用神经元的运输系统来诱发疾病

DOI: 10.1073/pnas.1704454114



近日,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中,来自北海道大学的研究人员通过研究发现,一种致死性的蜱传播病毒能够利用宿主神经元的运输系统来移动其RNA,最终引发病毒的局部繁殖以及严重的神经系统疾病。

虫媒病毒是全球公众卫生的重大威胁,有些感染者会出现严重甚至致死性的神经系统性疾病,蜱传脑炎病毒(TEBV)就是虫媒病毒的一个成员,其会诱发脑部疾病从而使得患者出现畏光、易怒以及睡眠障碍等表现,然而目前研究人员并不清楚蜱传脑炎病毒的发病机制,也并没有有效的疗法能够对该病毒引发的疾病进行治疗。

这项研究中,研究人员通过研究发现,小鼠的神经元中蜱传脑炎病毒的基因组RNAs能够从细胞体运输到树突中,树突是神经元丝状突起结构,随后病毒的RNAs就会在树突局部位置产生病毒从而感染大脑正常的神经元活动。文章中研究者深入阐明了神经元中病毒RNAs的运输机制,结果发现蜱传脑炎病毒能够利用细胞的运输系统,正常情况下这种运输系统能够被用来移动树突中的神经元RNAs。

同时研究者还发现,病毒RNAs末端的特异性非编码序列或许能够同运输系统相互作用,当该序列被突变后,受感染的小鼠就会表现出神经系统症状减轻的情况,在研究人员进行的生物化学实验中他们还发现,病毒RNAs能够同形成神经元的一种蛋白结合,而神经元颗粒是神经元运输系统中的一部分。

此外,研究者还发现,神经元RNAs的正常运输或许还会被病毒的RNAs所影响,从而二者就能够一起竞争来利用神经元的运输网络。最后研究者Kentaro Yoshii教授指出,这项研究结果让我们非常意外,我们发现了神经致病性的病毒或许能够拦截大脑神经颗粒系统来运输病毒的基因组RNA,进而引发多种神经性疾病的发生;神经颗粒系统的破坏或许同多种非病毒性的神经疾病的发病直接相关,比如阿尔兹海默病等,因此本文研究中研究者所阐明的特殊的病毒-宿主相互作用或许能够帮助他们理解蜱传脑炎病毒诱发疾病的机制,并且开发新型疗法来对相关疾病进行治疗。

阅读次数:  
更多 相关资讯:
    无相关信息

发表评论