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HIV如何逃脱机体免疫系统的监视?

1981年,自第一例艾滋病患者被发现以来,人们才开始慢慢了解HIV和AIDS,随着科学家们30多年的努力研究,他们在艾滋病研究领域取得了众多可喜的研究成果,如今研究人员经过深入研究发现了HIV逃脱机体免疫系统监视的分子机制,本文中小编对相关研究进行了整理,分享给大家!

【1】PLoS Pathogens:HIV病毒究竟如何逃脱免疫系统“追杀”?

DOI:10.1371/journal.ppat.1005024

近日,加拿大一个研究小组在HIV病毒逃避宿主抗病毒免疫应答机制方面取得重要研究进展。他们揭示了HIV病毒是如何利用免疫系统自身"工具"逃避了机体免疫应答并成功入侵宿主的第一道免疫防线。这一突破性发现发表在国际学术期刊plos pathogens上。

这项研究的目的在于明确HIV如何在感染初始阶段成功躲避机体的抗病毒免疫应答,这一阶段也叫做急性感染阶段。急性感染阶段是决定病毒感染复杂性,感染程度和艾滋病进展情况的关键阶段,也是在这一阶段,HIV病毒在宿主细胞内建立了长期的储蓄池,这些储蓄池中的病毒能够避开免疫系统和抗病毒药物的视线。储蓄池的存在艾滋病治疗的一个主要障碍。

在机体第一道免疫防线抗病毒应答过程中,I型干扰素是一类重要蛋白,其在HIV感染早期阶段发挥重要作用。HIV病毒已经具备抑制干扰素应答的机制,但直到现在,人们对于这一过程仍然了解甚少。

【2】PLoS Pathogens:HIV可利用多种途径逃脱免疫监控

doi:10.1371/journal.ppat.1000594

据一篇发表于Public Library of Science Pathogens杂志的研究报告,埃默里疫苗中心的研究人员发现,艾滋病病毒可以通过多种途径避开机体中的免疫系统。

在一般病毒感染初期,人类免疫系统能够产生相应的中和抗体,中和抗体能与病毒表面抗原结合,从而阻止该病原微生物粘附靶细胞受体,防止侵入细胞。但问题在于,HIV具有极强的突变能力,这使得中和抗体无法识别各种类型的HIV突变体。

该课题组的研究表明,即使研究人员能找到疫苗中的某个特定的部分,该部分能够刺激产生中和抗体,HIV快速突变的能力仍然可能由多种因素引起。据介绍,机体内单一类型的中和细胞并不足以遏制HIV。研究人员Derdeyn及其同事在赞比亚进行该研究,研究对象是有一个确诊为HIV阳性的夫妻。他们抽取了初期HIV感染者的血液样品,并对感染HIV两年的患者的血液进行病毒分离,以观察患者自身的抗体是如何中和这些病毒的。

【3】Nature子刊发现HIV逃逸免疫系统的重要新机制

doi:10.1038/nsmb.3381

自1987年WHO宣布HIV大流行以来,HIV感染已经导致了3900万人死亡,目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。

在一项最新发表在Nature Structural and Molecular Biology的研究中,莫纳什大学和卡迪夫大学的研究人员进一步揭示了人体免疫缺陷病毒(HIV)是如何逃避免疫系统的。他们在分子水平揭示了HIV突变如何改变主要组织相容复合物(MHC)递呈病毒抗原的方式以及这些改变如何使HIV逃过免疫系统的识别。

不过研究的资深作者Julian Vivian博士解释说他们还没有完全研究清楚HIV是如何战胜人体免疫系统的。“这项工作揭示了HIV免疫逃逸的一种新机制,这对于未来的疫苗开发及MHC识别很重要。”

这项重要发现是两所大学之间一项重大国际合作的成果之一。此外,双方的五年合作协议还帮助他们开展了一系列重要合作课题,涉及免疫与炎症,并在保护性免疫、代谢、自身免疫疾病及肿瘤等领域为双方提供了创新项目与学生交换项目。

【4】PLoS Pathog:揭示肠道免疫细胞为何不能阻止HIV感染

doi:10.1371/journal.ppat.1006087

在HIV-1感染的头几周内,肠道与血液之间的物理屏障遭受到严重的破坏。这能够允许肠道中的所有微生物和微小的细菌碎片进入血液,从而促发能够导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS, 俗称艾滋病)的炎症,而且即便是这种病毒的复制受到药物治疗的控制,也会如此。

在一项新的研究中,来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员利用一种新的技术分析了从81名HIV-1感染者和25名对照者肠道内收集的液体中的抗体,结果发现HIV-1感染者具有异常的肠道抗体水平。他们说,这种抗体调节异常可能是导致肠道不能够阻止炎性微生物入侵血液的一种重要因素。相关研究结果于2017年1月26日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“Dysregulation of Systemic and Mucosal Humoral Responses to Microbial and Food Antigens as a Factor Contributing to Microbial Translocation and Chronic Inflammation in HIV-1 Infection”。

在阿拉巴马大学伯明翰分校病理学系副教授Zdenek Hel博士的领导下,研究人员采用了一种被称作蛋白芯片分析的技术。总共有39种不同的肠道细菌蛋白抗原被用来结合肠道洗液中的抗体。多种食物抗原也被用来结合抗体。他们随后能够测试哪些类型的抗体在HIV-1阳性测试者和HIV-1阴性测试者体内产生。

【5】Nature:从原子水平揭示为何HIV能够逃避免疫系统检测

doi:10.1038/nature19098

在一项新的研究中,来自英国医学研究委员会(MRC)分子生物学实验室和伦敦大学学院的研究人员发现HIV用来感染细胞同时逃避免疫系统检测的一种关键特征。这一发现提供一种新的药物靶标和重新评估现存HIV疗法以便改善它们的疗效的机会。相关研究结果于2016年8月10日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“HIV-1 uses dynamic capsid pores to import nucleotides and fuel encapsidated DNA synthesis”。

HIV是一种逆转录病毒,这意味着它不得不将它的RNA基因组逆转录为DNA以便感染细胞。在以前,人们并不知道这种病毒如何获得它所需要的遗传物质的构造单元(即核苷酸)。重要的是,人们也并不知道HIV如何在不激活用来检测外源DNA的细胞警报系统的情形下做到这一点。

HIV被称作衣壳的蛋白外壳所包围着。如今,科学家们发现当HIV制造它的DNA时,它躲藏在这种衣壳内。在这项新的研究中,研究人员利用一种混合方法(hybrid approach)区分不同状态下HIV衣壳的原子结构和构建HIV突变体以便观察这如何导致HIV感染发生变化。这就允许他们发现HIV衣壳中存在类似虹膜的孔,这些孔就像眼睛中的虹膜那样打开和关闭。这些孔以非常高的速率吸收HIV复制所需的核苷酸,同时排出任何不想要的分子。这有助解释为何HIV如此成功地躲避免疫系统识别。

【6】Science子刊:HIV的“大智慧”——借助免疫耐受阻碍广泛中和抗体形成

DOI:10.1126/scitranslmed.aaf0618

免疫系统会妨碍HIV疫苗发挥作用,使其无法诱导产生对抗HIV感染的抗体,最近来自美国杜克人类疫苗研究所的研究人员发现了或可帮助解决该问题的一种新方式。

人们对广泛中和抗体的需求十分迫切。在这项研究中研究人员以小鼠和猴为研究模型,找到了阻碍广泛中和抗体产生的障碍所在。他们还发现了另外一种抗体替代途径,同样具备保护性抗体的中和能力,这为避开免疫系统应答,发挥疫苗的保护作用提供了潜在方法。

文章作者表示,这项研究揭示了小鼠和猴的免疫系统如何阻碍广泛中和抗体产生,对于预测人类免疫系统如何应答类似情况提供了帮助。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上。

【7】Cell子刊:解释为何HIV不被免疫系统清除

doi:10.1016/j.chom.2016.03.001

在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学(UNC)医学院和桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学探索研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, SBP)的研究人员鉴定出人(宿主)蛋白削弱人体对HIV和其他病毒作出的免疫反应。这一发现对改变HIV抗病毒疗法、构建有效的病毒疫苗和开发治疗癌症的新方法产生重要影响。相关研究结果发表在2016年4月13日那期Cell Host & Microbe期刊上,论文标题为“NLRX1 Sequesters STING to Negatively Regulate the Interferon Response, Thereby Facilitating the Replication of HIV-1 and DNA Viruses”。

论文共同通信作者、SBP免疫与发病机制项目主任和教授Sumit Chanda博士说,“我们的发现为HIV研究中的一个极为重要的问题提供重要的见解:为何人体不能对HIV高效地发起免疫反应从而阻止传播呢?这项研究证实宿主蛋白NLRX1是HIV感染所必需的,通过抑制先天性免疫反应而发挥作用。”另一名论文共同通信作者为UNC医学院微生物学与免疫学教授Jenny Ting博士。

先天性免疫反应的作用机制是产生一系列信号化学分子(干扰素和细胞因子),从而激活细胞毒性T细胞以便杀死病原体。越来越多的证据提示着较早地发起强效的免疫反应是控制HIV感染所必需的,而且可能改善疫苗的有效性。

【8】PLoS Pathogens:为什么免疫系统不能杀死HIV病毒

doi:10.1371/journal.ppat.1004251

CD8+T 细胞是我们的免疫系统的一种细胞,它能够保护我们免受癌症和病毒的侵扰。其中一些CD8+T 免疫细胞专门负责杀死感染HIV病毒的机体细胞。来自瑞典Karolinska 学院的研究者们和来自国外的同事首次得出为何这些细胞不能够杀死感染HIV病毒细胞的结论。简而言之,免疫系统的“智能钥匙”还未打开所有到初始点的通路,即免疫系统还不能启动CD8+T 细胞杀死感染HIV病毒的细胞。

众所周知,可以靶向杀死HIV病毒的CD8+T 细胞往往会失去重要的功能,从而使其能量耗尽而不能正常履行其功能。

对于CD8+T 细胞来说,两个非常重要的转录因子是 T-bet 和 Eomes,作为免疫系统的“智能钥匙”,他们能够正确的指导CD8+T 细胞对抗特定的疾病。T-bet负责诱导CD8+T细胞的分化成熟。Eomes更多的是监管作用,主要是针对感染建立一种记忆系统。

【9】Nature:科学家发现HIV病毒攻击免疫细胞机制

doi:10.1038/nature12274

艾滋病的难治疗之处在于HIV病毒杀死负责机体保卫的免疫细胞。但是HIV病毒什么时候并如何进行该破坏还依然是一个谜。近日NIH下属的美国国家过敏症和传染病研究所科学家揭示了HIV病毒如何触发信号让受感染的免疫细胞死亡。该发现的重要意义在于未来可以保护HIV阳性患者的免疫系统免受损伤。

HIV病毒在CD4+T细胞内进行复制,该过程非常复制包括了将病毒基因插入到细胞基因组内。科学家发现在DNA整合过程中,一种称之为DNA依赖的蛋白酶(DNA-dependent protein kinase ,DNA-PK)开始活化,DNA-PK通常负责DNA双链的断口修复过程。当HIV病毒将其基因整合到细胞DNA内时,病毒DNA与细胞DNA结合处的单链DNA是断开的。然而,科学家发现HIV整合造成的断口会激活DNA-PK,而该蛋白却扮演了破坏性的角色:启动死亡信号让宿主CD4+T细胞死亡。而这种濒临死亡的T细胞不可能再去攻击入侵物。

【10】PLoS Pathog:重磅!首次揭示HIV侵入细胞核机制

doi:10.1371/journal.ppat.1005700

在一项新的研究中,来自美国芝加哥洛约拉大学(Loyola University Chicago)的研究人员解决了一个长期困扰着HIV研究界的秘密:HIV如何成功地进入免疫系统细胞的细胞核。相关研究结果于2016年6月21日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“KIF5B and Nup358 Cooperatively Mediate the Nuclear Import of HIV-1 during Infection”。论文通信作者为芝加哥洛约拉大学斯特里奇医学院微生物学与免疫学系副教授Edward M. Campbell博士。

HIV感染并杀死免疫系统细胞,包括T细胞和巨噬细胞。这会破坏免疫系统,使病人容易感染上常见的细菌、病毒和其他在拥有健康免疫系统的人们体内不会导致问题的病原体。

一旦HIV进入细胞,它不得不发现一种进入细胞核---含有细胞DNA的区室---内部的方法。很多相关的病毒会等到细胞分裂时才做到这一点,这是因为在细胞分裂时,包围着细胞核的保护性核膜解体了。但是在含有完整核膜的未发生分裂的细胞中,HIV也有办法进入它的细胞核。

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