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癌症化疗研究进展一览

2017年9月28日---本期为大家带来的是癌症化学治疗相关领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


1. Science:震惊!发现胰腺瘤中的细菌让化疗药物吉西他滨失效

doi:10.1126/science.aah5043



针对化疗药物有时并不有效的原因,我们如今有一种新的解释:细菌。在一项新的研究中,来自美国和以色列的研究人员描述了他们的发现:某些细菌能够在人胰腺瘤内发现到。这一发现进一步证实这些细菌中的一些含有一种让被用来治疗多种癌症(包括胰腺癌)的常见药物失效的酶。通过以癌症模式小鼠为研究对象,他们证实在化疗的基础上进行抗生素治疗可能显著地优于单纯的化疗。相关研究结果发表在2017年9月15日的Science期刊上,论文标题为"Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine"。论文通信作者为以色列魏茨曼科学研究所分子细胞生物学系的Ravid Straussman博士。

Straussman解释道,他们发现的细菌在肿瘤内存活,甚至在肿瘤细胞内存活。"鉴于这种话题如此之新,我们首先利用不同的方法证实细菌真地存在于肿瘤中。随后,我们决定研究这些细菌可能对化疗的影响。"

这些研究人员从胰腺癌患者的肿瘤中分离出细菌,并且测试了它们如何影响胰腺癌细胞对化疗药物吉西他滨(gemcitabine)的敏感性。确实,这些细菌中的一些阻止这种药物发挥作用。进一步的研究证实这些细菌代谢这种药物,使得它没有疗效。他们能够发现导致这种现象的细菌基因,即一种被称作胞苷脱氨酶(cytidine deaminase, CDD)的基因。他们证实CDD基因存在两种形式:一种较短的形式和一种较长的形式。仅携带着CDD基因较长形式的细菌能够让吉西他滨失活。这种药物对这些细菌没有明显的影响。

这些研究人员研究了100多种人胰腺瘤样品,证实这些携带着CDD基因较长形式的特定细菌确实在患者的胰腺瘤中存活。他们也利用多种方法可视化观察到人胰腺瘤内的这些细菌。这是至关重要的,这是因为细菌污染是实验室研究的一个真正存在的问题。

说来也奇怪,正是早前发生的细菌污染导致Straussman和他的团队开展当前的这项研究。他的团队之前一直在寻找癌症环境中的正常细胞导致化疗药物抵抗性的证据。在测试很多正常的未癌变的人细胞对癌细胞的化疗药物敏感性的影响时,他们发现一种特定的正常人皮肤细胞样品使得胰腺癌细胞对吉西他滨产生抵抗性。他们将这种抵抗性产生的原因追踪到之前碰巧污染过这些皮肤细胞的细菌。Straussman说,"我们差一点将它扔掉了,但是我们随后决定追踪它。"在揭示这些细菌如何降解这种药物之后,他开始想要知道其他的细菌是否可能具有一种类似的让这种药物失活的机制,以及这些细菌是否可能在人肿瘤内发现到。

在这项新的研究中,利用两组细菌---那些含有CDD基因较长形式的细菌和那些CDD基因已被敲除的细菌---针对癌症模式小鼠进一步开展实验。当让这些小鼠服用吉西他滨时,仅那组携带着完整CDD基因的细菌表现出抵抗性。在利用抗生素进行治疗之后,这组细菌也对这种化疗药物作出反应。

很多问题仍然存在着,而且Straussman团队如今正在寻思细菌是否可能在其他的癌症中发现到,而且如果确实如此,那么它们可能如何影响胰腺癌和它对其他的抗癌药物(包括一类新的免疫介导的抗癌药物)的敏感性。


2. Ultrasound Med Biol:杀伤癌细胞的"精准"化疗策略



癌症的治疗,包括化疗在内,能够帮助很多患者延长寿命以及提高生活质量。然而化疗也会对身体产生极大的副作用,这是由于化疗药物不仅能够杀伤癌细胞,还会对自体的健康细胞进行攻击。

而由于目前缺乏精确靶向癌细胞的疗法,因此仅有0.01%的化疗药物能够精确到达肿瘤组织进而杀伤。

最近,来自NTNU的研究者们开发出了一种新型的治疗癌症的精准疗法,目前小鼠水平的试验结果已经证明了该方法的可靠性。该文章的作者Sofie Snipstad博士称:"超声波能够提高靶向乳腺癌细胞的纳米颗粒包裹的药物的运输效果以及治疗效果",相关结果发表在最近一期的《Ultrasound in Medicine and Biology》杂志上。

Snipstad的方法能够将化疗药物靶向癌细胞,同时尽可能地不对健康细胞造成影响。目前该疗法已经在三阴性乳腺癌小鼠模型中进行了炎症。

与直接将药物注入血液不同,该方法选择了将药物包裹在纳米颗粒中。由于体积较大,这些颗粒在健康的组织周围只能停留在血管中,进而避免了其对健康细胞的伤害、而在肿瘤组织中,由于血管有很多孔状结构,因此纳米颗粒能够轻易地穿过血管进入组织。不过,由于纳米颗粒仅能够将药物运送到靠近血管的肿瘤组织,因此那些远离血管的肿瘤细胞无法受到药物的影响。

特别地,这些纳米颗粒能够形成微泡,而颗粒本身处于微泡的表面。当注入血液中之后,超声波将引导其破裂,从而能够帮助纳米颗粒的释放。这种"爆破"还能够导致血管出现更多的穿孔,进而方便药物进入肿瘤组织内部。

试验结果表明,上述方法向肿瘤组织中运输的有效药物浓度是常规方法的250倍,而且接受这种治疗方法的小鼠肿瘤的生长受到了更为明显的遏制。总之,这一技术为癌症的化学治疗提供了新的药物运送策略。


3. Nat Med:中国科学家发现新型前列腺癌生物标志物 有望改善癌症的个体化疗法

doi:10.1038/nm.4379



近日,一项发表在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中,来自中国复旦大学和梅奥诊所的研究人员通过联合研究鉴别出了前列腺癌对疗法产生耐受性的一种新机制,相关研究或为后期开发新型前列腺癌疗法提供思路和希望。文章中,研究者解释了SPOP基因中的突变在前列腺癌对药物产生耐受性上所扮演的关键角色,SPOP基因突变是原发性前列腺癌中出现最为频繁的遗传突变,这些突变在癌症对BET抑制剂药物产生耐受性上扮演着重要的角色。

BET(bromodomain and extra-terminal domain,溴域和额外末端结构域)抑制剂是一类能够抑制BET蛋白活性的药物,而这些蛋白能够帮助指导癌细胞的异常生长。作为一种疗法,BET抑制剂非常具有治疗潜力,但经常会发生药物耐受性。前列腺癌是美国男性最常患的恶性肿瘤之一,其也是引发美国男性死亡的第三大癌症,改善前列腺癌的治疗是美国重大的公共健康目标之一。

研究者表示,SPOP基因的突变能够稳定BET蛋白抵御BET抑制剂的活性,而且该基因突变还能够促进癌细胞增殖、侵袭及生长;研究者Haojie Huang博士表示,本文研究发现对于后期开发前列腺癌的新型疗法具有非常重要的意义,因为SPOP突变或BET蛋白表达水平的升高都能够用作生物标志物,来改善BET抑制剂导向疗法治疗SPOP突变或BET蛋白过表达相关癌症的效率。SPOP突变也能够被用来指导前列腺癌患者的抗癌疗法。

本文的研究要点如下:

1、BET蛋白(BRD2、BRD3和BRD4)是SPOP基因真正的降解基质;

2、SPOP基因的突变能够诱发前列腺癌患者样本中BET蛋白表达水平的升高;

3、SPOP基因突变体的表达会诱发对BET抑制剂耐药,同时还会激活AKT-mTORC1通路,促进癌变细胞的生长和存活;

4、共同施用AKT抑制剂能够帮助克服SPOP突变的前列腺癌对BET抑制剂的耐药性,梅奥诊所技术商业化部门Mayo Clinic Ventures在前列腺癌生物标志物和疗法开发上拥有一项专利技术。


4. Science子刊:重磅!药物奎扎替尼或可使接受化疗的癌症患者获益

DOI: 10.1126/scitranslmed.aam8060



近日,来自西澳大学的研究人员通过研究开发了一种新方法,该方法能够有效抑制化疗所引发的名为骨髓抑制的严重副作用,相关研究刊登于国际杂志Science Translational Medicine上。研究者指出,在实验室模型中我们能够利用名为奎扎替尼(Quizartinib)的药物来抑制骨髓抑制,当化疗杀灭骨髓中能够产生所有血细胞的细胞时就会引发骨髓抑制发生。

研究者Wally Langdon教授表示,骨髓抑制往往会引发多种并发症,比如疲劳、头晕、出血,甚至潜在的致死性感染等。这也就意味着患者通常需要限定化疗的剂量,而且还需要避免并发症的发生,但这往往会降低癌症疗法的效率。当前研究者管理骨髓抑制的方法成本较高,而且往往效力有限。

本文中,研究者所开发的新方法能够有效抑制化疗诱导的骨髓抑制的发生,注射一剂奎扎替尼就能够促进骨髓中血液产生细胞进入短时间的休眠状态。换句话说,药物奎扎替尼能够将正常繁殖的细胞转化成为休眠状态,研究者发现,这种短暂的休眠状态往往会给骨髓提供保护,而且当骨髓细胞苏醒时,化疗早已失去效力,随后这些骨髓细胞就能够恢复产生健康血细胞的能力了。

研究人员还发现,药物奎扎替尼并不会让癌细胞处于休眠状态,因此当骨髓细胞被保护时,化疗依然能够有效摧毁机体中的癌细胞;研究者Langdon认为,这种疗法的重要特性就是药物奎扎替尼并不会影响大部分癌细胞;因此在化疗前进行奎扎替尼的初次注射或许能够帮助治疗一系列癌症。

最后研究者表示,本文研究发现或将推动临床试验的进行,后期我们将会进行更为深入的研究来阐明药物奎扎替尼对接受化疗的癌症患者所带来的潜在有益效应。


5. PNAS:化疗药物紫杉酚"叛变"了?帮助癌症从乳腺组织扩散到肺部!

doi: 10.1073/pnas.1700455114



近日,一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中,来自俄亥俄州立大学的研究人员通过研究阐明了一种化疗药物如何帮助癌症从乳腺组织扩散到肺部;文章中,研究者对诱发转移性癌症的一系列级联事件进行了研究,阐明了诱发这些级联事件发生的原因,相关研究或有望帮助研究人员开发新型疗法来干预目前药物的缺点,同时还能够保留药物在乳腺组织中抗癌特性。

一线化疗药物紫杉酚能够发起多种分子水平的改变来促进乳腺癌细胞逃离肿瘤组织,同时,这种药物还会在肺部产生一种特殊环境,而这种环境对于癌细胞"异常热情",能够有效促进癌症的扩散,研究人员在乳腺癌小鼠模型中进行研究得出了上述结论;文章中,他们对来自乳腺癌患者的数据进行分析,结果表明,小鼠模型与人类乳腺癌转移发生有一定关联。

研究者Tsonwin Hai说道,能够有效促进癌症进展的化学疗法似乎是目前癌症研究中的一个重大发现,然而在分子水平上理解这种严重后果/效应似乎是说不清楚的;本文中所阐明的肿瘤和肺部所发生的改变都依赖于一种名为Atf3的基因,该基因在压力状况下能够被开启表达,基于人类的研究数据,研究者发现,相比没有进行化疗的患者而言,进行化疗的患者机体中Atf3基因的表达水平会明显升高。

该基因似乎能够同时干两件事情,即帮助分布癌细胞"种子",同时还会在肺部组织中"播种"。化学疗法似乎会发送信号来增加"分子门禁"的数量,从而使得癌细胞能够从原发性肿瘤位点逃脱到血液中,而癌细胞会随着血液进入到其它器官中,研究者Hai指出,我认为这是一种主动过程,而不是一种癌细胞因为血管泄露被迫进入到血液中的被动过程。

研究者认为,除了能够帮助癌细胞逃脱外,紫杉酚还能够产生一系列级联信号事件来促进肺部中的组织环境更适合于循环肿瘤细胞扎根,这些信号能够帮助癌细胞进入到肺部组织中开始繁殖,从而也会使得肺部环境对于癌细胞具有更强的免疫耐受性。在分子水平下理解为何化疗会增加转移性癌症出现的风险或许目前仅仅是初级阶段,能够有效识别小鼠模型中更具侵袭性的癌细胞似乎更加重要,而且研究者也非常感兴趣研究紫杉酚如何在癌症进展的早期阶段增强癌细胞的逃逸。

研究者表示,基于目前的相关研究结果而言,我们应该意识到化疗能够帮助治疗癌症,但同时或许也会增加很多癌症发生扩散的可能性。本文研究中研究人员鉴别出了压力基因Atf3,而且化疗药物紫杉酚能够作为一种应激物,通过开启Atf3的表达来施加一种促癌效应。因此目前研究人员需要将化疗与其它疗法联合使用来通过减弱压力基因Atf3的效应从而实现抑制肿瘤进展的目的,当然了,这或许是研究者们未来的研究重点之一。


6. Cell:上海交大房静远团队证实具核梭杆菌促进结直肠癌化疗耐药性产生机制

doi:10.1016/j.cell.2017.07.008



本期Cell期刊同时发表了四篇来自中国研究人员的论文,这是第一篇, 主要讲的是一种被称作具核梭杆菌的肠道细菌导致结直肠癌产生化疗耐药性机制。

在一项新的研究中,来自中国上海交通大学医学院附属仁济医院和美国密歇根大学医学院的研究人员证实一种细菌与结直肠癌复发和较差的治疗结果相关联。他们发现肠道中的具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)能够阻止化疗导致的一种被称作细胞凋亡的癌细胞死亡过程。相关研究结果发表在2017年7月27日的Cell期刊上,论文标题为"Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy"。论文通信作者为上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师房静远(Jing-Yuan Fang)教授、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科副主任医师陈萦晅(Yingxuan Chen)、上海交通大学医学院附属仁济医院消化系病硕士生导师陈豪燕(Haoyan Chen)、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科硕士生导师洪洁(Jie Hong)和密歇根大学医学院外科教授邹伟平(Weiping Zou)博士。

在全世界,结直肠癌是第三大最为常见的癌症,也是第二大癌症相关死亡原因。两种最为广泛地被用来治疗结直肠癌的药物要么抑制癌细胞的酶活性或要么阻止肿瘤细胞生长。但是一种细菌能够让这两种药物失去疗效。

医生们经常利用化疗治疗癌症患者,这是因为它会最终诱导肿瘤细胞死亡。但是一些癌细胞能够避免化疗诱导的细胞凋亡。在这项新的研究中,这些研究人员发现这些癌细胞通过激活一种被称作自噬的细胞存活机制逃避细胞凋亡过程。这种机制让癌细胞免遭摧毁。

一旦自噬处于开启状态,结直肠癌就对化疗产生抵抗力。具核梭杆菌让自噬持续开启。这就是为何这些肿瘤细胞可能能够逃避化疗诱导的细胞凋亡。

通常而言,自噬能够被开启或关闭。然而,这些研究人员发现具核梭杆菌阻止两个微RNA(microRNA)---miRNA-18a*和miRNA-4802---表达,从而阻止自噬关闭。这两个microRNA的缺乏让自噬持续处于"开启"状态。

检查与先天性免疫信号相关联的这种细菌在化疗耐药性中的作用的想法来自于邹伟平团队早前开展的一项研究(Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.04.009)。在那项研究中,他们研究了适应性免疫,特别是T细胞对化疗耐药性的影响。他们发现适应性免疫与顺铂(一种被用来治疗卵巢癌的药物)耐药性之间存在着反向的关联性。这意味着如果人体具有较强的T细胞免疫,那么这些癌细胞对化疗更加敏感。

在当前的这项研究中,这些研究人员研究了细菌介导的先天性免疫信号是否调节结直肠癌的化疗耐药性。

先天性免疫系统涉及攻击病原体的细胞和分子机制。适应性免疫系统涉及人体对特定抗原(如来自细菌的外源物质,或者来自肿瘤细胞的肿瘤相关抗原)作出的反应。

适应性免疫是由T细胞信号介导的。先天性免疫是由Toll样受体(TLR)等先天免疫信号介导的。人们已知道人体利用这两种免疫系统抵抗癌症和传染性病原体。这就启示这些研究人员进一步研究与先天免疫信号相关的细菌。

这些研究结果是令人吃惊的,这是因为这些研究人员未曾期待一种细菌能够导致结直肠癌产生化疗耐药性。

不过,这些研究人员仍然不清楚与具核梭杆菌相关的其他因素是否也参与化疗耐药性。比如,如果降低或阻断这种细菌会发生什么?其他的普遍存在的细菌会产生一种类似的化疗耐药性问题吗?

就目前而言,这些研究人员并没有一种特异性的方法来处理或控制具核梭杆菌。而且,他们也不知道这种大量存在的细菌是否与任何其他类型的癌症化疗耐药性存在关联。基于这些研究结果,他们认为如果能够处理这种细菌,那么就可能能够延迟和阻止结直肠癌产生的化疗耐药性。

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